In der randomisierten kontrollierten Studie, über die in dieser Ausgabe von Gut berichtet wird, verglichen Tack und Kollegen1 Citalopram und Placebo bei 23 Patienten mit Reizdarmsyndrom (IBS) über einen anfänglichen Behandlungszeitraum von sechs Wochen in einem Parallelgruppen-Design (siehe Seite 1095). Die Dosis von Citalopram war ähnlich wie bei der Behandlung von depressiven Störungen, jedoch wurden Patienten mit depressiven Störungen von dieser Studie ausgeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass Citalopram dem Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt – Tage mit Bauchschmerzen – überlegen war, und diese Verbesserung stand in keinem Zusammenhang mit der Veränderung der Stimmung, der Veränderung des Stuhlverhaltens oder der Wirkung von intravenösem Citalopram auf die rektalen Dehnungsschwellen.
Gesamt war dies keine gute Studie. Die Gesamtzahl der Ergebnismessungen überstieg die Anzahl der Probanden in der Studie. Der Crossover-Teil der Studie wurde nicht berücksichtigt, weil die Symptome nach der ersten Behandlungsperiode nicht zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Es ist überhaupt nicht klar, wie die Patienten ausgewählt wurden und ob die Ergebnisse daher auf Klinikpopulationen verallgemeinert werden können. Zu den Stärken der Studie gehören jedoch die hohe Teilnahmerate während der gesamten Studie und die kombinierten Tagebuch- und Fragebogenmessungen.
Trotz der Schwächen des Studiendesigns ist dieser Bericht interessant, da es nur wenige randomisierte, placebokontrollierte Studien mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) bei IBS gibt.2,3 In einer Studie mit Patienten, die auf eine ballaststoffreiche Diät nicht angesprochen hatten, fanden Tabas et al. heraus, dass eine niedrige Dosis Paroxetin dem Placebo in Bezug auf das allgemeine Wohlbefinden, die mit dem Reizdarmsyndrom verbundenen Ängste, den Wunsch, die Medikation nach Beendigung der Studie (vor der Entblindung) fortzusetzen, und die geringere Vermeidung von Nahrungsmitteln überlegen war.4 Die Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens wurde auch bei nicht depressiven Patienten gefunden.
Die andere Studie von Kuiken et al. ergab, dass Fluoxetin bei 40 nicht depressiven IBS-Patienten die Schwelle für Beschwerden im Vergleich zu Placebo nicht signifikant veränderte, weder bei hypersensiblen noch bei normosensiblen Patienten. Nur bei hypersensiblen Patienten reduzierte Fluoxetin signifikant die Bauchschmerzbeschwerden, ohne die gastrointestinalen Symptome, die globale Symptomlinderung oder die psychologischen Symptome zu verändern.5
Die Studie von Tack und Kollegen1 liefert nützliche Informationen, wenn man nur den a priori primären und zwei der angegebenen sekundären Endpunkte am Ende des anfänglichen Parallelgruppenvergleichs untersucht – also vor dem Crossover-Teil der Studie. Diese Ergebnisse zeigen, dass Citalopram dem Placebo in der Reduktion der Tage mit Bauchschmerzen und der Tage, an denen das Reizdarmsyndrom das tägliche Leben beeinträchtigte, signifikant überlegen war. Auch die Depression verbesserte sich in der Citalopram-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant, aber die Verbesserung der IBS-Symptome war nicht mit einer verbesserten Stimmung verbunden.
Zusammen mit den bisherigen Ergebnissen scheint es, dass die SSRI-Antidepressiva bei einigen IBS-Patienten das allgemeine Wohlbefinden und möglicherweise auch eine gewisse Verbesserung der Bauchschmerzen und der Darmsymptome fördern, aber dieser Effekt scheint unabhängig von einer verbesserten Depression zu sein. Es gibt mehrere mögliche Mechanismen, die die positive Wirkung von Citalopram erklären könnten. Alle sind unabhängig von einer Veränderung der Stimmungslage und könnten daher auf die Tack-Studie anwendbar sein.
Erstens basierte die Rationale der vorliegenden Studie auf einem früheren Befund, dass intravenöses Citalopram die Empfindlichkeit des Dickdarms auf Dehnung bei gesunden Probanden verringerte.6 In der Studie sagte das Ergebnis von intravenösem Citalopram das Ergebnis nicht voraus, aber da keine Patienten nach der Behandlung zu weiteren rektalen Dehnungstests zurückkehrten, ist nicht klar, ob orales Citalopram über sechs Wochen zu einer Veränderung der sensomotorischen Funktion des Dickdarms führte. Wie bereits erwähnt, fanden Kuiken und Kollegen5 keine solche Veränderung, so dass dies ein unwahrscheinlicher Mechanismus für die symptomatische Verbesserung zu sein scheint; nur Venlafaxin, das die Wiederaufnahme von sowohl Serotonin als auch Noradrenalin hemmt, scheint die Empfindlichkeit des Dickdarms gegenüber Distension zu verringern.7
Zweitens könnte Citalopram, wie auch andere SSRI-Antidepressiva, andere Wirkungen auf den Darm haben, wie z. B. eine Beschleunigung der Transitzeit,8 was Patienten mit Verstopfung helfen würde, aber es gab in dieser Studie keinen klaren Hinweis auf diesen Mechanismus. Drittens gibt es einige Hinweise darauf, dass SSRIs eine analgetische Wirkung haben. Diese ist nicht so stark wie bei trizyklischen Antidepressiva, wenn sie bei Reizdarmsyndrom,3 neuropathischen Schmerzen,9 Rückenschmerzen,10 oder Migräne11 eingesetzt werden, scheint aber bei Patienten mit somatoformen Schmerzstörungen wichtig zu sein.12
Wahrscheinlich wichtiger als jede dieser möglichen Wirkungen auf den Darm ist die Wirkung auf weit verbreitete körperliche Symptome; Citalopram kann das Berichten von multiplen körperlichen Symptomen oder „Somatisierung“ reduzieren.13 Dies könnte der Grund dafür sein, dass SSRI-Antidepressiva bei somatoformen Schmerzstörungen,12 prämenstruellem Syndrom,14 und bei einer Vielzahl von unerklärlichen Symptomen und Syndromen von Vorteil sind.15 Diese Störungen treten häufig gleichzeitig mit dem Reizdarmsyndrom auf, aber die Art einiger Symptome des Reizdarmsyndroms, die sich in der Tabas-Studie4 verbesserten, könnten in diese Kategorie fallen – allgemeines Wohlbefinden, mit dem Reizdarmsyndrom zusammenhängende Ängste, der Wunsch, die Medikation nach Beendigung der Studie fortzusetzen, und eine geringere Nahrungsvermeidung. Diese Symptome sind möglicherweise nicht spezifisch mit der Darmdysfunktion verbunden und können Teil der Somatisierung oder der „extraintestinalen“ Symptome sein, die das Reizdarmsyndrom begleiten können.
Beim derzeitigen Wissensstand ist nicht klar, wie die Somatisierung in Bezug auf das Reizdarmsyndrom konzeptualisiert werden sollte. Obwohl IBS-Patienten insgesamt hohe Werte bei Somatisierungsmaßen aufweisen,16 ist es wahrscheinlich, dass eine Untergruppe von IBS-Patienten für diesen Befund verantwortlich ist; einige IBS-Patienten haben kein Übermaß an körperlichen Symptomen.17,18 Das Vorhandensein von multiplen körperlichen Symptomen ist mit einer häufigen Behandlungssuche17,19 assoziiert, und diese Gruppe von Patienten muss in Zukunft möglicherweise gesondert untersucht werden, wenn wir die Rolle von SSRI-Antidepressiva bei IBS verstehen wollen. Zwei Gruppen, von denen bekannt ist, dass sie über zahlreiche körperliche Symptome berichten, sind diejenigen mit einer gleichzeitigen psychiatrischen Störung und/oder einer Vorgeschichte von sexuellem Missbrauch.
Patienten mit schwerem Reizdarmsyndrom, die über eine Vorgeschichte von sexuellem Missbrauch berichteten, scheinen nach einer Behandlung mit Paroxetin oder Psychotherapie besonders gut abzuschneiden, und die Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird durch eine Verringerung der Somatisierung vermittelt.20,21 Innerhalb dieser Gruppe von Patienten, die über Missbrauch berichteten, war die Anzahl der körperlichen Symptome mit der rektalen Dehnungsschwelle assoziiert, und eine Missbrauchsanamnese sagte auch eine Normalisierung der Dehnungsschwelle nach der Behandlung voraus, unabhängig von der Veränderung der Stimmung.22 Diese Veränderung der rektalen Dehnungsschwelle und die verringerte Somatisierung standen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer veränderten Wahrnehmung der körperlichen Empfindungen; mit der Behandlung schenkten die Patienten den gastrointestinalen Empfindungen wahrscheinlich weniger Aufmerksamkeit und hörten auf, solche Empfindungen auf eine mögliche ernsthafte Erkrankung zurückzuführen.23
Diese psychologischen Prozesse könnten für den letzten Mechanismus wichtig sein, durch den Citalopram zu einer Verbesserung der IBS-Symptome führen kann. Es wurde gezeigt, dass Citalopram eine affektive Gedächtnisverzerrung hin zu positivem Material induziert, ohne den subjektiven Stimmungsstatus signifikant zu beeinflussen.24 Citalopram verbessert negative Verzerrungen in der Informationsverarbeitung und dies könnte die Aufmerksamkeit auf gastrointestinale Empfindungen reduzieren und unrealistische Befürchtungen, dass die Symptome eine ernsthafte Erkrankung implizieren, modifizieren.
Wenn die Reduktion der Somatisierung und die Modifikation der Gedächtnisverzerrung hin zu positiverem Material der Wirkung von Citalopram bei Patienten mit Reizdarmsyndrom zugrunde liegt, ist dies dann wichtig für die Ätiologie des Reizdarmsyndroms? Die Antwort auf diese Frage ist nicht eindeutig. Die psychologischen Prozesse sind sicherlich bei einigen Patienten wichtig, aber nicht bei allen. Es ist wahrscheinlich, dass sie besonders wichtig sind in Bezug auf die Suche nach einer Behandlung, die zumindest teilweise durch multiple körperliche Symptome und Ängste vor einer schweren Erkrankung angetrieben wird.
Aus wissenschaftlicher Sicht gibt es eine Reihe von Schwächen der aktuellen und früheren Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von SSRI-Antidepressiva, vor allem ihre kurze Dauer und kleine Stichprobengrößen.15,25 Letzteres ist besonders wichtig in Bezug auf die Bewertung, ob unterschiedliche Prozesse in verschiedenen Gruppen von IBS-Patienten auftreten. Weitere große Wirksamkeitsstudien sind erforderlich.
Aus klinischer Sicht schaut der Gastroenterologe jedoch auf die Literatur, um sich zu orientieren. Die Tack-Studie1 wurde an Patienten in einem tertiären Referenzzentrum durchgeführt; sie hatten chronisches Reizdarmsyndrom (mittlere Dauer von vier Jahren) und Bauchschmerzen an 5,4 Tagen pro Woche; Gastroenterologen können solchen Patienten wenig anbieten, wenn sie auf krampflösende Behandlungen nicht ansprechen.26 Hier sind eher Effektivitäts- als Wirksamkeitsstudien gefragt.
In der größten Kosteneffektivitätsstudie dieser Art wurde festgestellt, dass Paroxetin in niedriger Dosierung (20 mg/Tag) im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Patienten mit schwerem und behandlungsresistentem Reizdarmsyndrom langfristig (15 Monate nach Studienbeginn) zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität führte.21 Bei den Patienten, die das Medikament einnahmen, kam es im Vergleich zur üblichen Behandlung zu kurzfristigen Verbesserungen in allen fünf Endpunkten (Schmerzschwere und -häufigkeit, Schweregrad der Beschwerden sowie psychische und physische Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität).21 In der langfristigen Intention-to-treat-Analyse gab es Vorteile bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die nicht auf die Patienten mit psychiatrischen Störungen beschränkt waren.27
Die richtige Interpretation dieser pragmatischen Kosteneffektivitätsstudie war, dass bei einer klinisch repräsentativen Stichprobe von Menschen mit schwerem Reizdarmsyndrom, das auf die übliche Behandlung nicht anspricht, eine erhebliche Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ohne zusätzliche Kosten erreicht wurde. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, den Wirkmechanismus zu bewerten, aber wir konnten zeigen, dass die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht allein auf der Basis von verbesserten Bauchschmerzen oder einer verbesserten Stimmung erklärt werden konnte.21 Es wurde vermutet, dass dieses Langzeitergebnis das Ergebnis einer erhöhten Kontaktzeit mit dem Gastroenterologen oder Hausarzt sein könnte, der Paroxetin verschrieben hat28 , aber der zusätzliche Zeitaufwand war minimal – er war nicht signifikant größer als bei der üblichen Behandlung.21 In der Praxis gibt es also einen Gewinn für die Patienten, in dem Aspekt der Krankheit, der sie am meisten beschäftigt,29 wenn Gastroenterologen ein SSRI-Antidepressivum verschreiben und die Adhärenz fördern.
Patienten mit IBS sind eine heterogene Gruppe. Von den 257 Patienten mit schwerem Reizdarmsyndrom in unserer Studie hatten 29 % eine depressive Störung, und wenn diese auf die Behandlung ansprach, halbierte sich die Zahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität fast.30 Eine andere Gruppe (23 %) hatte eine Vorgeschichte von sexuellem Missbrauch (die meisten hatten keine depressive Störung), und ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität verbesserte sich stark, entweder nach Paroxetin oder nach einer Psychotherapie.20 Die Verbesserung ging nicht mit einer Verbesserung der Stimmung oder der Bauchschmerzen einher, was darauf hindeutet, dass es sich nicht um ein unspezifisches Ergebnis der erhöhten Kontaktzeit handelte; sie wurde durch eine deutliche Verbesserung der Somatisierung vermittelt.20
Die genauen Wirkmechanismen von SSRI-Antidepressiva beim Reizdarmsyndrom sind derzeit noch nicht vollständig geklärt. Möglicherweise gibt es mehrere Mechanismen, die bei verschiedenen Patientengruppen von Bedeutung sind. Die antidepressive Wirkung ist wichtig für die Patienten mit depressiven Störungen. Davon abgesehen ist die offensichtlichste nächste Wirkung die der Veränderung psychologischer Prozesse, die zu einer verringerten Somatisierung und einer verringerten Tendenz führen, Darmsensationen als Anzeichen für eine ernsthafte Erkrankung zu betrachten. Dies sind sehr wichtige Maßnahmen zur Reduzierung der Behandlungssuche. Die SSRI-Antidepressiva haben möglicherweise auch wichtige Wirkungen auf den Darm, aber diese sind derzeit noch nicht ausreichend definiert. Die klinische Praxis der Verschreibung von SSRI-Antidepressiva bei Patienten, die auf die übliche Behandlung nicht angesprochen haben, wird durch unsere Daten zur Kosteneffektivität unterstützt.
Interessenkonflikt: erklärt (die Erklärung kann auf der Gut-Website unter http://www.gutjnl.com/supplemental eingesehen werden).