UDCA BEI GALLENSTOFFKRANKHEIT
UDCA, in pharmakologischen Dosen, verringert deutlich die biliäre Cholesterinsättigung um 40%-60%, durch Hemmung der Cholesterinabsorption im Darm und der Cholesterinsekretion in die Galle, wie durch eine Abnahme der Cholesterinfraktion der biliären Lipide angezeigt. Darüber hinaus ist bekannt, dass UDCA die Toxizität von Gallensäuren, die die Zellmembranen schädigen und eine Cholestase verursachen können, durch verschiedene Wirkmechanismen vermindert: durch Hemmung der Absorption hydrophober endogener Gallensäuren aus dem Dünndarm, durch Ausübung einer choleretischen Funktion, die eine Verdünnung der endogenen Gallensalze in den Gallengängen induziert, und durch Schutz der Hepatozyten vor toxischen Gallensäuren.
Seit Makino et al. erstmals über die Auflösung von Gallensteinen mit UDCA berichteten, wird es vor allem bei der Behandlung von Cholesterinsteinen der Gallenblase als Alternative zur Cholezystektomie eingesetzt. Obwohl Gallensteine hauptsächlich aus Cholesterin bestehen, kann nur eine kleine Anzahl von Patienten (< 10% der Gesamtheit) mit einer systemischen Auflösungstherapie mit UDCA behandelt werden. Kandidaten für eine UDCA-Behandlung sollten cholesterinangereicherte, nicht verkalkte Gallensteine < mit einem Durchmesser von 20 mm und einen offenen Gallengang haben. Die empfohlene Dosis von UDCA bei Gallenblasensteinen beträgt 8-10 mg/kg pro Tag, höhere Dosen bieten keinen zusätzlichen Nutzen. Es wurde über eine Auflösungsrate von 30-60% (ca. 1 mm Abnahme des Steindurchmessers pro Monat) berichtet, wobei sich der anfängliche Gallensteindurchmesser als der wichtigste Faktor erwiesen hat, der die Auflösungsrate beeinflusst. In einer klinischen Studie wurde das vollständige Verschwinden von kleinen Steinen (< 5 mm) mit UDCA-Behandlung nach 6 Monaten nachgewiesen (in ca. 90% der Fälle). Nach vollständiger Auflösung sollte die UDCA-Behandlung für weitere 3 mo fortgesetzt werden, um die Zersetzung mikroskopisch kleiner Steine zu bestätigen, die möglicherweise nicht durch Ultraschall erkannt werden. Das Fehlen oder die minimale Veränderung des Gallensteindurchmessers innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach der UDCA-Behandlung stellt ein schlechtes prognostisches Zeichen für die Auflösung dar. Die Chance, durch Auflösung die Größe von großen (> 20 mm Durchmesser) oder multiplen Steinen zu reduzieren, ist sehr schlecht (weniger als 40-50 % nach 1 Jahr Behandlung).
Gallenschlamm wurde als weiteres therapeutisches Ziel von UDCA angesehen. Die Schlammbildung im Gallensystem kann z. B. durch schnellen Gewichtsverlust, Schwangerschaft, totale parenterale Ernährung und Transplantation fester Organe beschleunigt werden. Die günstige Wirkung von UDCA in diesem Zustand wurde in einer klinischen Studie gezeigt, in der eine idiopathische akute Pankreatitis mit mikroskopischen Gallensteinen oder Gallenschlamm in Verbindung gebracht wurde. In dieser Studie verhinderte die Verabreichung von UDCA innerhalb von 3 bis 6 Monaten das Wiederauftreten von Gallensteinen und weitere Episoden von Pankreatitis über eine Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten.
Die größere Grenze der UDCA-Therapie zur Gallensteinauflösung kann in der hohen Rezidivrate gesehen werden. Mehrere Studien berichteten über eine Rezidivrate von 30%-50% nach 5 Jahren und 50%-70% nach 12 Jahren nach erfolgreicher Behandlung, insbesondere bei Patienten mit multiplen Gallensteinen.
Aus diesen Gründen wurde der therapeutische Effekt von UDCA bei Patienten mit symptomatischen Gallenblasensteinen in den letzten Jahrzehnten kontrovers diskutiert, aber die Nützlichkeit dieser Gallensäure als therapeutisches Mittel wurde sukzessive nicht nur wegen ihrer Auflösungskapazität, sondern auch wegen der anti-inflammatorischen Wirkung überdacht. Eine Langzeit-Follow-up-Studie zur UDCA-Behandlung zeigte einen signifikanten Rückgang des Auftretens von Komplikationen bei Gallensteinerkrankungen. Insbesondere zeigte diese Studie, dass die UDCA-Behandlung bei Patienten mit symptomatischen Gallensteinen die Häufigkeit von Gallenschmerzen und akuter Cholezystitis im Vergleich zu keiner Behandlung über einen Zeitraum von 18 Jahren reduzierte. Interessanterweise war dieser therapeutische Effekt unabhängig von der Auflösung der Gallensteine, was darauf hindeutet, dass UDCA diese Effekte durch die Wiederherstellung des normalen Gallenblasenmilieus erreichen könnte, das, wie neuere Studien zur Gallensteinerkrankung eindeutig gezeigt haben, durch einen entzündlichen Status gekennzeichnet ist. Eine neuere 3-monatige randomisierte, placebokontrollierte Studie zeigte, dass UDCA keinen positiven Effekt auf Gallenschmerzen oder Komplikationen ausübte. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass es signifikante Unterschiede in den Rezidivraten von Gallenschmerzen und der Notwendigkeit einer Cholezystektomie zwischen diesen beiden Studien gibt. Tomida et al. berichteten über Rezidivraten von < 10 % bei den Patienten unter UDCA im Vergleich zu 40 % bei denen unter Placebo nach 4 Jahren. Im Gegensatz dazu lag in der jüngsten klinischen Studie die Notwendigkeit einer Cholezystektomie nach 100 d unter UDCA oder Placebo bei fast 75%. Diese Unterschiede deuten darauf hin, dass UDCA bei Patienten mit fortgeschrittener chronisch-entzündlicher Gallenblasenerkrankung möglicherweise nicht wirksam ist. Unsere früheren Ergebnisse, die zeigen, dass die UDCA-Behandlung die Funktionen des Gallenblasenmuskels wiederherstellt und die biochemischen Marker für oxidativen Stress und Entzündungen reduziert, könnten die positiven Effekte bei Patienten mit symptomatischen Gallenblasensteinen, die unabhängig von der Auflösung der Gallensteine waren, unterstützen und teilweise erklären.
Eine Reihe von In-vitro-Studien haben die entzündungshemmende Wirkung von UDCA untersucht. Die Ligatur der Gallengänge bei Meerschweinchen verursacht keine akute Cholezystitis, es sei denn, die Galle ist mit Cholesterin lithogen und konzentrierte Galle wird in die Gallenblase injiziert. Meerschweinchen, die einer Ligatur des Hauptgallengangs unterzogen werden, entwickeln innerhalb von 2-3 d eine akute Cholezystitis mit ähnlichen biochemischen und pathologischen Veränderungen wie bei der akuten Cholezystitis des Menschen, mit oder ohne Gallensteine. Gallenblasenmuskelzellen weisen erhöhte Werte an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), Lipidperoxidation und Prostaglandin E2 (PGE2) auf, ihre Reaktion auf Cholecystokinin (CCK-8), PGE2 und Kaliumchlorid ist beeinträchtigt und mit einer signifikanten Reduktion der Rezeptorbindung dieser Liganden verbunden. Diese Anomalien wurden durch die Behandlung normaler menschlicher Muskelzellen mit H2O2 oder mit hydrophoben Gallensäuren (Tauro-chenodeoxycholsäure, TCDC) reproduziert und werden durch die Vorbehandlung mit PGE2 oder mit dem Radikalfänger Katalase verhindert, was darauf hindeutet, dass hydrophobe Gallensäuren die Rezeptoren und Kalziumkanäle der Gallenblasenmuskelzellen schädigen, indem sie die Erzeugung von ROS stimulieren. Interessanterweise haben in vitro Studien gezeigt, dass Muskelzellen, die mit UDCA vorinkubiert wurden, die TCDC-induzierte Muskelzellschädigung und ROS-Produktion verhindern. Dieser spezifische positive Effekt von UDCA wurde durch die bereits erwähnte doppelblinde, randomisierte 4-Wochen-Studie bestätigt, die von unserer Gruppe durchgeführt wurde und in der die Effekte von UDCA mit denen von Placebo bei Patienten verglichen wurden, die sich wegen symptomatischer Gallenblasensteine einer Cholezystektomie unterziehen sollten. Insbesondere zeigte diese Studie, dass die Vorbehandlung mit UDCA die normale Kontraktion der Gallenblasenmuskelzellen wiederherstellt, indem sie den Cholesteringehalt in den Plasmamembranen und die Konzentrationen von H2O2, Lipidperoxidation, plättchenaktivierenden Faktor-ähnlichen Lipiden sowie die Produktion von PGE2 und die Katalaseaktivität reduziert. Diese Ergebnisse stimmen mit den Daten einer nicht-randomisierten Studie überein, die eine verbesserte Kontraktion der Gallenblasenmuskelstreifen bei Patienten zeigte, die 3 Wochen lang mit UDCA behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die keine Behandlung erhielten.
Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass lithogene Galle, die überschüssiges Cholesterin enthält, eine permissive Umgebung in den Gallenblasen schafft, die das normale Gleichgewicht zwischen hydrophoben Gallensäuren und Gallenblasenschutzmechanismen verändert. Gallensäuren stimulieren die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die in der Lage sind, entzündliche Prozesse und Cholezystitis zu initiieren. So stellt UDCA durch die Reduktion des überschüssigen Cholesterins und die „Neutralisierung“ der hydrophoben Gallensäuren das Gleichgewicht zwischen aggressiven Gallenfaktoren und den Schutzmechanismen der Gallenblase wieder her.
Hydrophobe Gallensäuren, wie z.B. Chenodeoxychol- und Desoxycholsäure, haben nachweislich auch eine toxische Wirkung auf die Leber, hauptsächlich durch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies. Insbesondere können hydrophobe Gallensäuren nach der hepatischen Retention nicht nur die Hepatozyten, sondern auch die ansässigen Makrophagen (d. h. Küpffer-Zellen) beeinflussen, die reaktive Sauerstoffspezies erzeugen und das Niveau des oxidativen Stresses erhöhen. Therapeutische Konzentrationen von UDCA reichern den Gallensäurepool mit UDCA an, was zu einer Verschiebung des Poolprofils von Hydrophobie zu Hydrophilie führt. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von UDCA die Schädigung durch hydrophobe Gallensäuren in der Leber verhindert und reduziert; in der Tat scheint UDCA zusätzlich zur Verdrängung der hydrophoben Gallensäuren eine positive Wirkung auszuüben, indem es die durch hydrophobe Gallensäuren induzierte Stimulation der oxidativen Prozesse der Makrophagen verhindert.
Eine Studie unserer Gruppe legt nahe, dass UDCA eine prophylaktische Wirkung auf die Auswirkungen von hydrophoben Gallensäuren auf die oxidativen Prozesse der Makrophagen in der Gallenblase auszuüben scheint. Die Daten aus dieser Studie zeigen, dass in Gallenblasen, die chirurgisch von Patienten mit Cholesterin-Gallensteinen entfernt wurden, eine erhöhte Anzahl von Makrophagen in der Muskelschicht im Vergleich zu einer normalen Gallenblase auftritt. Interessanterweise zeigte diese doppelblinde, randomisierte 4-Wochen-Studie, in der die Wirkung von UDCA mit der von Placebo bei Patienten mit symptomatischen Gallenblasensteinen, die sich einer Cholezystektomie unterziehen sollten, verglichen wurde, dass diese hydrophile Gallensäure zu einer Abnahme der Anzahl aktivierter Makrophagen in der Muskelschicht und zu einer verringerten Produktion von PGE2 im Gallenblasenmuskel führt. PGs sind katalytische Produkte der Cyclooxygenase-2 (COX2) und sind bekannte Modulatoren der gastrointestinalen glatten Muskelfunktion. In unserer Studie wurde COX2 im Muskel hauptsächlich von Makrophagen exprimiert und es wurde eine direkte Korrelation zwischen der Anzahl der COX2 und den CD68-positiven Zellen, die die Makrophagen repräsentieren, gefunden. Obwohl ein geringer Beitrag anderer Zelltypen, wie Mastzellen und Muskelzellen, in denen die PGE2-Produktion zu den Mechanismen der Zytoprotektion beiträgt, nicht definitiv ausgeschlossen werden kann, unterstützen unsere Ergebnisse die Hypothese, dass ein weiterer entzündungshemmender Effekt von UDCA aus der Abnahme der Anzahl aktivierter Makrophagen resultieren könnte, die die Hauptquelle der PG-Produktion sind. Dieser Befund fügt einen weiteren Hinweis auf die entzündungshemmende Wirkung dieser hydrophilen Gallensäure hinzu.