Niedrige Überlebensraten von oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen

Abstract

Ziel. Es sollten die epidemiologischen und klinischen Faktoren untersucht werden, die die Prognose von oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen (SCC) beeinflussen. Methoden. Einhunderteinundzwanzig Fälle von oralen und oropharyngealen SCC wurden ausgewählt. Die Überlebenskurven für jede Variable wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Das Cox-Regressionsmodell wurde angewandt, um den Effekt der Variablen auf das Überleben zu beurteilen. Ergebnisse. Krebs in einem fortgeschrittenen Stadium wurde bei 103 Patienten (85,1%) beobachtet. Karzinome auf der Zunge waren häufiger (23,1%). Die Überlebensanalyse betrug 59,9% in einem Jahr, 40,7% in zwei Jahren und 27,8% in 5 Jahren. Es gab eine signifikant niedrige Überlebensrate in Verbindung mit Alkoholkonsum (), fortgeschrittenem Krebs-Staging () und Verfahren ohne Operation (). Als diese Variablen in das Cox-Regressionsmodell aufgenommen wurden, zeigte nur die chirurgischen Eingriffe () einen signifikanten Effekt auf das Überleben. Schlussfolgerung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die sich einer Operation unterzogen, eine höhere Überlebensrate hatten als Patienten, die nicht operiert wurden. Die niedrigen Überlebensraten und der hohe Anteil an Patienten, die in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wurden, zeigen, dass Patienten mit Mund- und Rachenkrebs mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte.

1. Einleitung

Die Inzidenz von Mundhöhlenkrebs in Brasilien wird auf etwa 15.290 neue Fälle pro Jahr geschätzt, womit Mundhöhlenkrebs an siebter Stelle aller malignen Neoplasien steht. Unter den verschiedenen histologischen Typen oraler Neoplasien ist das Plattenepithelkarzinom (SCC) die häufigste Form, die 90 % aller Fälle von Mundkrebs ausmacht.

Krebs ist in erster Linie eine Erkrankung, die durch genetische Veränderungen verursacht wird, die als sequentielle Serie somatischer Mutationen in spezifischen Genen wie Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen fortschreiten und zu einer unkontrollierten Proliferation von Krebszellen führen. Diese Ereignisse können durch extrinsische und/oder intrinsische Faktoren wie Lebensstil, Umweltbedingungen, Immunsuppression und individuelle Anfälligkeit ausgelöst werden. Unter den extrinsischen Faktoren stellen Tabakkonsum und Alkoholkonsum das höchste Risiko für die Entstehung dieser malignen Erkrankung dar.

Studien haben gezeigt, dass ein niedriger sozialer und wirtschaftlicher Status und Deprivation signifikant mit einem erhöhten Risiko für Mundhöhlenkrebs assoziiert sind.

Die primäre Lokalisation des Mundhöhlenkrebses ist ein wichtiger prognostischer Faktor, da der betroffene anatomische Bereich die Zugänglichkeit und Ausdehnung der Operation bestimmen kann. Darüber hinaus kann sie die Notwendigkeit zusätzlicher therapeutischer Maßnahmen, wie der prophylaktischen zervikalen Ganglionektomie sowie der Strahlentherapie und der adjuvanten Chemotherapie definieren.

Nahezu die Hälfte der Fälle von Mundhöhlenkrebs weltweit wird in den Stadien III und IV diagnostiziert. Eine frühzeitige Diagnose von oralem und oropharyngealem SCC ist essentiell für eine gute Prognose und daher spielen Zahnärzte eine fundamentale Rolle bei der Früherkennung und Prävention dieser Art von oralem Krebs .

Orales und oropharyngeales Karzinom hat eine Überlebensrate ≤50% nach 5 Jahren. Diese Zeit kann jedoch erhöht werden, wenn die Krebserkrankungen in einem frühen Stadium diagnostiziert werden . Die Krebssterblichkeit wird durch Unterschiede in der Quantität und Qualität der verfügbaren Gesundheitsdienste, die Verzögerung der Diagnose oder Diagnosen in fortgeschrittenen Stadien, über die Folgen der Behandlung hinaus, beeinflusst . Mundhöhlenkrebs ist ein öffentliches Gesundheitsproblem und eine frühe Diagnose sowie die Sicherstellung einer angemessenen und schnellen Versorgung ist erforderlich, um eine bessere Lebensqualität und eine geringere Morbidität/Mortalität für diese Patienten zu erreichen. Daher war das Ziel der aktuellen Studie, den Einfluss epidemiologischer und klinischer Faktoren auf die Prognose von oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen (SCC) in einer Gruppe von Patienten aus einem Referenzzentrum im Bundesstaat Alagoas, Brasilien, zu untersuchen.

2. Material und Methoden

Einhunderteinundzwanzig Patienten, bei denen in einem Referenzdienst für Stomatologie ein orales und oropharyngeales Plattenepithelkarzinom (SCC) diagnostiziert und in einem onkologischen Hochkomplexitätszentrum (CACON) (Alagoas, Brasilien) behandelt wurde, wurden in die aktuelle Studie aufgenommen. Die Einschlusskriterien waren, dass alle Patienten nur in diesen beiden Zentren diagnostiziert und behandelt wurden. Alle Probanden wurden über die Ziele, Risiken und den Nutzen der Studie informiert und unterschrieben eine Einverständniserklärung. Die Patienten, die älter als 18 Jahre waren, wurden zwischen März 2005 und März 2013 untersucht. Die Krankenakten, deren fehlende Informationen die Ergebnisse der Studie undurchführbar machten, wurden ausgeschlossen.

Das Studienprotokoll wurde in voller Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes durchgeführt und vom Review Committee for Human Subjects des Universitätsforschungszentrums CESMAC genehmigt (Nummer 367.585/2013).

2.1. Verfahren und Instrumente

Epidemiologische Daten (Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Wohnort, Bildung und Beruf), Risikogewohnheiten (Alkohol- und Tabakkonsum), klinische Charakteristika, durchgeführte Behandlung des Mundkrebses, Datum der Diagnose, Datum des letzten Termins und Sterbedatum wurden aus den Krankenakten und während der Untersuchungstermine der Patienten erhoben.

Das Sterbedatum wurde mit Hilfe des Mortalitätsinformationssystems mit folgenden Filtern bestätigt: Name des Patienten, Geburtsdatum und Name der Mutter. Das Todesdatum sowie die zugrundeliegende Ursache wurden nach der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme – 10. Revision (ICD-10) gesucht.

Die oralen Karzinome befanden sich am harten Gaumen, der Gingiva, den vorderen zwei Dritteln der Zunge, den Lippen, der Jugalschleimhaut, dem Mundboden und der alveolären und retromolaren Schleimhaut, während die oropharyngealen Karzinome am weichen Gaumen, dem Zungengrund, der Tonsillenregion, dem Zäpfchen und dem hinteren Rachenraum auftraten. Die Bewertung des klinischen Stadiums erfolgte nach der Union for International Cancer Control.

2.2. Datenanalyse

Alle Analysen wurden mit der Software SPSS®20.0 für Windows (Statistical Package for Social Sciences, IBM, USA) durchgeführt. Die deskriptive Analyse umfasste die absolute und relative Häufigkeit für kategoriale Variablen. Der Vergleich zwischen den Gruppen (Tod und Überleben) wurde mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test von Fisher durchgeführt.

Für die inferentielle Analyse mit dem Ergebnis Tod wurden die folgenden Variablen geändert: die anatomischen Lokalisationen der Krebsarten wurden als orale und oropharyngeale Krebsarten geclustert; das TNM-System wurde als frühes Stadium (I und II) und fortgeschrittenes Stadium (III und IV) kategorisiert; die Behandlung wurde als keine Operation und Operation (Operation allein, Operation + RT und Operation + RT + CT) kategorisiert.

Um das Überleben zu bewerten, wurden alle Todesfälle während der Studie als Ergebnis betrachtet. Die Variablen für die Überlebensanalyse waren Alter, Geschlecht, Hautfarbe, Beruf, Wohnort, Bildung, Tabakkonsum, Alkoholkonsum, Krebsort, Krebsstadium und Operationsverfahren. Die Überlebenskurve wurde für jede Variable mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Der Vergleich zwischen den Kurven wurde mit dem Long-Rank-Test ermittelt. Das Cox-Regressionsmodell wurde verwendet, um die Wirkung der Variablen auf das Überleben zu beurteilen (multivariate Analyse zur Berechnung der Hazard Ratios), wobei Variablen mit den folgenden Eigenschaften gemäß der Kaplan-Meier-Analyse einbezogen wurden: signifikanter Unterschied () und keine Kreuzung zwischen den Kurven. Das für alle Analysen festgelegte Signifikanzniveau betrug 5%.

3. Ergebnisse

3.1. Merkmale der Studienstichprobe

Die soziodemographischen und klinischen Merkmale der 121 Patienten, die an der aktuellen Studie teilnahmen, sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Mehrheit der Patienten war männlich (; 66,9%), >40 Jahre alt (; 63,7%) und von weißer Hautfarbe (; 38,8%). Die Häufigkeit von Tabakkonsum und Alkoholkonsum betrug 111 (91,7%) bzw. 77 (63,6%). Krebs in einem fortgeschrittenen Stadium wurde bei 103 Patienten (85,1 %) beobachtet. Karzinome auf der Zunge waren am häufigsten (23,1 %), gefolgt vom Mundboden (18,2 %) und dem harten und weichen Gaumen (16,5 %). Von den Patienten, die sich einer Operation unterzogen (; 18,2 %), wurden 59 % in fortgeschrittenen Stadien (III und IV) diagnostiziert.

Von den 121 Patienten starben 82 (67,8 %) aufgrund von SCC und nur einer (1,2 %) war <40 Jahre alt. Die Mehrheit (; 69,5 %) war männlich, Analphabet (; 76,8 %), nicht ökonomisch aktiv (; 63,4 %), Raucher (; 95,1 %), Alkoholkonsumenten (; 68,3 %), mit fortgeschrittenem Krebsstadium (; 90,2 %) und ohne chirurgischen Eingriff (; 91,5 %). Beim Vergleich der soziodemographischen und klinischen Merkmale zwischen verstorbenen und lebenden Patienten wurde ein signifikanter Unterschied nur beim Krebsstadium () und bei den chirurgischen Eingriffen () gefunden (Tabelle 2).

3.2. Überlebensanalyse

Die Überlebensanalyse mit der Kaplan-Meier-Methode ergab 59,9 % in einem Jahr, 40,7 % in zwei Jahren und 27,8 % in 5 Jahren. Die Sterblichkeitsrate der Stichprobe betrug 3,1/100.000 pro Jahr. Die mittlere Überlebenszeit betrug 1165,7 Tage (3,2 Jahre) (95% CI: 940,5-1390,9). Das mediane Überleben betrug 515 Tage (95% CI: 323,3-703,8); das heißt, die Hälfte der Patienten war bis 515 Tage nach der Diagnose gestorben (Abbildung 1(a)).

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Abbildung 1

(a) Überlebenskurve von Patienten mit oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode (Maceió, AL, Brasilien, 2005-2013). (b) Überlebenskurve für Alkoholkonsum von Patienten mit oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen, geschätzt mit der Kaplan-Meier-Methode (Maceió, AL, Brasilien, 2005-2013). (c) Überlebenskurve für das Krebs-Staging von Patienten mit oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen, geschätzt mit der Kaplan-Meier-Methode (Maceió, AL, Brasilien, 2005-2013). (d) Überlebenskurve für chirurgische Verfahren von Patienten mit oralen und oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen, geschätzt mit der Kaplan-Meier-Methode (Maceió, AL, Brasilien, 2005-2013).

Der Long-Rank-Test zeigte eine signifikant niedrige Überlebensrate für Alkoholkonsum (), fortgeschrittenes Krebs-Staging () und keine chirurgischen Verfahren (). Die Überlebenswahrscheinlichkeit und die entsprechende Kurve bezüglich dieser Variablen sind in den Abbildungen 1(b)-1(d) dargestellt. Im ersten Jahr nach der Diagnose betrugen die Überlebenswahrscheinlichkeiten 55,3 % und 68,0 % für Alkoholkonsumenten bzw. Nicht-Alkoholkonsumenten, während im fünften Jahr die Wahrscheinlichkeiten 21,8 % und 37,9 % betrugen. Die mediane Überlebenszeit betrug 484 Tage (95% CI: 240,1-727,9) für Alkoholkonsumenten und 1095 (95% CI: 0-2646,8) für Nicht-Alkoholkonsumenten (Abbildung 1(b)). Im fünften Jahr betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit 51,6 % bzw. 25,3 % für Patienten mit frühem Stadium (I und II) bzw. fortgeschrittenem Stadium (III und II) des Krebses. Das mediane Überleben betrug 1.900 Tage (95% CI: 1647,1-2152,9) für Patienten im frühen Krebsstadium und 415 Tage (95% CI: 251,9-578,1) für die Patienten im fortgeschrittenen Stadium (Abbildung 1(c)). Die Sterberate betrug 1,1/100.000 Personen pro Jahr für Patienten im frühen Stadium und 3,8/100.000 Personen pro Jahr für Patienten im fortgeschrittenen Stadium.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff (in Verbindung mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder beidem) unterzogen, betrug 84,2 % (zweites Jahr) und 59,0 % (fünftes Jahr). Auf der anderen Seite wiesen die Patienten, die keine chirurgischen Eingriffe erhielten, eine geringere Überlebenswahrscheinlichkeit auf: 31,5 % (zweites Jahr) und 21,4 % (fünftes Jahr) (Abbildung 1(d)). Die mediane Überlebenszeit betrug 2.280 Tage für die Patienten, die sich einer Operation unterzogen, während die mediane Überlebenszeit für die Patienten, die keine chirurgischen Eingriffe erhielten, 395 Tage betrug (95% CI: 326,3-703,8).

3.3. Multivariate Analyse

Die Variablen Alkoholkonsum, Krebsstadium und chirurgische Eingriffe wurden in das Cox-Regressionsmodell aufgenommen. Von den drei Variablen zeigte nur der chirurgische Eingriff () einen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Darüber hinaus war das Sterberisiko bei den Patienten, die nicht operiert wurden, dreimal so hoch wie bei denen, die operiert wurden (Tabelle 3).

4. Diskussion

Oralkrebs ist ein Problem der öffentlichen Gesundheit und seine Häufigkeit hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. SCC ist der am häufigsten beobachtete histologische Krebstyp im Mund und hat aufgrund der regionalen Metastasierung eine hohe Sterblichkeitsrate gezeigt . In der aktuellen Studie waren die klinischen Merkmale, die Behandlungsarten und die epidemiologischen Befunde ähnlich wie in anderen Studien . Alle Todesfälle wurden durch orale oder oropharyngeale SCC verursacht, mit einer Häufigkeit (67,8 %), die höher ist als die von Arriagada et al. in einer chilenischen Population gefundene (41,6 %).

In der vorliegenden Studie war der Prozentsatz der Patienten, bei denen orale SCC diagnostiziert wurden und die 5 Jahre überlebten (27,8 %), ähnlich wie bei Santos et al. (28,4 %) und De Oliveira et al. (24%); er war jedoch niedriger als in anderen Studien, wie Bórquez et al. (57%), Arriagada et al. (58,4%), Honorato et al. (43,1%), Montoro et al. (39%) und De Araújo Daher et al. (38,71%).

Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen, dass Patienten in Alagoas mit SCC nach durchschnittlich 3,2 Jahren (1165,7 Tagen) starben. Das mittlere Überleben war höher als die von Honorato et al. beobachteten Ergebnisse (882 Tage). Das mediane Überleben (515 Tage) war jedoch niedriger als das von Miyamoto et al. (930 Tage) und De Araújo Daher et al. (690 Tage). Die Diagnosen in der nordöstlichen Region Brasiliens werden spät gestellt, was zu Krebserkrankungen mit fortgeschrittenem Staging führt, was diese niedrige Überlebensrate begünstigen könnte.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie für das Krebs-Staging waren ähnlich zu anderen Studien. De Araújo Daher et al. zeigten, dass das Überleben im Stadium I besser war. Nach 5 Jahren beobachteten die Autoren, dass die Überlebensrate der Patienten mit Stadium II 59,7 %, Stadium III 41,6 % und Stadium IV 23,9 % betrug. Santos et al. berichteten, dass die mittlere Überlebenszeit bei Patienten im Stadium II höher war (10 Jahre), während sie im Stadium IV bei 3,7 Jahren lag. In der Studie von Bórquez et al. lag das Überleben für die Stadien I, II, II und IV bei 86%, 67%, 52% bzw. 51%. Diese Ergebnisse bestätigen die frühe Diagnose von Mundhöhlenkrebs als einen wichtigen Schritt zur Erhöhung der Überlebensraten. Darüber hinaus senkt die frühzeitige Behandlung eines primären Neoplasmas die Sterblichkeit, vor allem vor dessen Dissemination. Oraler SCC hat eine hohe Heilungsrate (ca. 80%) bis zum fünften Jahr im Stadium I der Erkrankung (T1N0), während sie im Stadium IV nur 20% beträgt. Daher sind die Prävention von Mundhöhlenkrebs, eine frühere Diagnose und eine aktive Behandlung von Erkrankungen im Frühstadium möglicherweise das beste Mittel zur Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate und der Lebensqualität nach der Behandlung. Das Erreichen dieser Ziele kann die Durchsetzung öffentlicher Aufklärung und sozialer Bemühungen erfordern, die für die Frühdiagnose durch regelmäßige orale Untersuchungen durch fachkundige Kliniker relevant sind.

Die chirurgische Behandlung ist die bevorzugte Methode für eine radikale Behandlung, und die Halsdissektion kann gleichzeitig durchgeführt werden, wenn ein Verdacht auf Halslymphknotenmetastasen besteht. Bei Erkrankungen im Frühstadium, bei denen keine Halsmetastasen vorliegen, ist eine einmodale chirurgische Behandlung oder eine Strahlentherapie angebracht.

Die vorliegende Studie zeigte, dass Patienten, die sich einer chirurgischen Behandlung unterzogen, eine höhere Überlebensrate hatten. In der Studie von Honorato et al. gab es eine Reihe von Gemeinsamkeiten mit den hier beobachteten Befunden, wie z. B. die Relevanz der chirurgischen Behandlung sowie das Fehlen von befallenen Lymphknoten zum Zeitpunkt der Diagnose als notwendige Bedingung für ein längeres Überleben. In der Studie von Shan und Gil hatte die vollständige Resektion der Läsion die besten Ergebnisse bei Mundhöhlenkrebs im Frühstadium. Bei fortgeschrittenem Mundhöhlenkrebs gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Chemo- und/oder Strahlentherapie und Operation in Bezug auf die 5-Jahres-Überlebensrate. Allerdings können funktionelle und ästhetische Defekte, die aus einer radikalen Operation resultieren, die Lebensqualität des Patienten einschränken. Daher werden bei älteren Patienten konservative Methoden der radikalen Behandlung vorgezogen.

Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen der Krebslokalisation und dem Überleben in der aktuellen Studie und ähnliche Ergebnisse wurden von De Oliveira et al. beobachtet. Allerdings zeigten Arriagada et al. eine höhere Überlebensrate für Patienten, die Krebs in der unteren Unterlippe hatten, im Vergleich zu anderen oralen Regionen. Darüber hinaus war bei De Araújo Daher et al. der Prozentsatz der Todesfälle bei Krebserkrankungen, die im Oropharynx (73,7 %) diagnostiziert wurden, höher als bei einer oralen Lokalisation (50,8 %), was auf die Möglichkeit hindeutet, dass SCC, die in der hinteren anatomischen Lokalisation stattfinden, für längere Zeit unbemerkt bleiben können, was die Diagnose verzögert. Honorato et al. zeigten, dass im harten Gaumen und in der Jugalschleimhaut lokalisierte Karzinome die schlechteste Prognose aufwiesen. Es besteht also eine Uneinigkeit bezüglich der Lokalisation des oralen Neoplasmas und der Prognose.

In der vorliegenden Studie gab es nach der Kaplan-Meier-Analyse keinen Zusammenhang zwischen dem Überleben und den Variablen Geschlecht, Ethnizität und Tabakkonsum. Diese Ergebnisse ähneln denen von Honorato et al. Dagegen haben andere Autoren Assoziationen zwischen dem Überleben und verschiedenen Variablen gefunden. Zum Beispiel führten Miyamoto et al. eine multivariate Analyse durch und beobachteten eine Assoziation von fortgeschrittenem Krebs (HR 2,5) und RT und CT (HR 4,1) mit dem Überleben. Montoro et al. berichteten, dass die zervikale Metastasierung von oralem SCC und unzureichende chirurgische Ränder das Überleben der Patienten beeinflussten. In einer retrospektiven Studie untersuchten Matos et al. 57 Patienten mit oralem SCC (außer in den Lippen) und fanden heraus, dass eine Tumordicke >10 mm einen unabhängigen Risikofaktor für eine frühe Progression des oralen SCC nach chirurgischer Behandlung darstellt.

Die epidemiologischen Befunde in Bezug auf die Todesfälle waren ähnlich denen von Santos et al. Diese Autoren untersuchten das Profil der Patienten, die zwischen 2000 und 2009 in Aracaju (Hauptstadt des Bundesstaates Sergipe, Brasilien) starben, und beobachteten, dass die Mehrheit der Todesfälle (achtundsiebzig) männlich, 50-60 Jahre alt, mit brauner Hautfarbe, mit geringer Bildung und aus Stadtteilen mit niedriger Lebensqualität stammte. In der aktuellen Studie zeigte der Vergleich zwischen den überlebenden und den nicht überlebenden Gruppen einen signifikanten Unterschied für das Krebs-Staging () und die chirurgischen Verfahren (). Die Ergebnisse zeigten eine hohe Wahrscheinlichkeit des Todes bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs-Staging und ohne chirurgische Behandlung. Im multivariaten Modell bestätigte sich der Risikofaktor nur für das Fehlen von chirurgischen Eingriffen (). Honorato et al. beobachteten jedoch eine Assoziation des Todes mit anderen Variablen wie Ethnizität (p = 0,033), Krebs, der in der unteren Gingiva lokalisiert war (), und Behandlung (). In der vorliegenden Studie erhöhte die chirurgische Behandlung das Überleben auch in den fortgeschrittenen Stadien. Eine bessere 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten, die sich einer Operation unterzogen, wurde auch in anderen Studien berichtet, die eine höhere Überlebensrate bei den Patienten zeigten, die sich diesem Eingriff unterzogen.

5. Schlussfolgerung

Die niedrigen Überlebensraten und der große Prozentsatz von Patienten mit einer fortgeschrittenen Krebs-Staging-Diagnose sowie die Befunde, die ein verbessertes Überleben derjenigen Patienten zeigten, die sich einer Operation unterzogen, verstärken die Notwendigkeit, dem Mund- und Rachenkrebs mehr Aufmerksamkeit zu widmen, insbesondere bei Hochrisikopopulationen (ältere Menschen, Raucher und Alkoholkonsumenten). Um die 5-Jahres-Überlebensrate des oralen und oropharyngealen Karzinoms zu erhöhen, kann es notwendig sein, die öffentliche Aufklärung und die sozialen Bemühungen in Bezug auf die Früherkennung zu verbessern.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Danksagungen

Diese Studie wurde unterstützt von der Abteilung für Wissenschaft und Technologie des Gesundheitsministeriums (DECIT/SCTIE/MS), dem Nationalen Rat für wissenschaftliche und technologische Entwicklung (CNPq), der Stiftung für finanzielle Unterstützung der Forschung im Bundesstaat Alagoas (FAPEAL), dem Staatssekretariat für Gesundheit (SESAU) (Alagoas, Brasilien) und dem kommunalen Gesundheitssekretariat in Maceió, AL (Alagoas, Brasilien). Das Manuskript stammt aus dem Forschungsprogramm für SUS (PPSUS) Nr. 60030 000713/2013.