In biologischen Systemen wird die Methylierung durch Enzyme durchgeführt. Methylierung kann Schwermetalle modifizieren, die Genexpression, RNA-Prozessierung und Proteinfunktion regulieren. Sie wurde als Schlüsselprozess erkannt, der der Epigenetik zugrunde liegt.
MethanogeneseBearbeiten
Die Methanogenese, der Prozess, der Methan aus CO2 erzeugt, beinhaltet eine Reihe von Methylierungsreaktionen. Diese Reaktionen werden von einer Reihe von Enzymen durchgeführt, die von einer Familie von anaeroben Mikroben beherbergt werden.
Bei der umgekehrten Methanogenese dient Methan als Methylierungsmittel.
O-MethyltransferasenBearbeiten
Eine Vielzahl von Phenolen wird einer O-Methylierung unterzogen, um Anisolderivate zu erhalten. Dieser Prozess, der von Enzymen wie der Caffeoyl-CoA O-Methyltransferase katalysiert wird, ist eine Schlüsselreaktion in der Biosynthese von Lignolen, den Vorläufern von Lignin, einer wichtigen Strukturkomponente von Pflanzen.
Pflanzen produzieren Flavonoide und Isoflavone mit Methylierungen an Hydroxylgruppen, d.h. Methoxybindungen. Diese 5-O-Methylierung beeinflusst die Wasserlöslichkeit des Flavonoids. Beispiele sind 5-O-Methylgenistein, 5-O-Methylmyricetin oder 5-O-Methylquercetin, auch bekannt als Azaleatin.
ProteineEdit
Zusammen mit Ubiquitin und Phosphorylierung ist die Methylierung ein wichtiger biochemischer Prozess zur Modifizierung der Proteinfunktion. Die häufigsten Proteinmethylierungen erzeugen spezifische Histone aus Arginin und Lysin. Ansonsten sind Histidin, Glutamat, Asparagin, Cystein anfällig für Methylierungen. Einige dieser Produkte sind S-Methylcystein, zwei Isomere von N-Methylhistidin und zwei Isomere von N-Methylarginin.
Methionin-SynthaseBearbeiten
Methionin-Synthase regeneriert Methionin (Met) aus Homocystein (Hcy). Die Gesamtreaktion wandelt 5-Methyltetrahydrofolat (N5-MeTHF) in Tetrahydrofolat (THF) um und überträgt dabei eine Methylgruppe auf Hcy, um Met zu bilden. Methionin-Synthasen können Cobalamin-abhängig und Cobalamin-unabhängig sein: Pflanzen haben beide, Tiere sind auf die Methylcobalamin-abhängige Form angewiesen.
Bei der Methylcobalamin-abhängigen Form des Enzyms läuft die Reaktion in zwei Schritten in einer Ping-Pong-Reaktion ab. Zunächst wird das Enzym durch die Übertragung einer Methylgruppe von N5-MeTHF auf Co(I) im enzymgebundenen Cobalamin (Cob) in einen reaktiven Zustand gebracht, wobei Methyl-Cobalamin (Me-Cob) entsteht, das nun Me-Co(III) enthält und das Enzym aktiviert. Anschließend reagiert ein Hcy, das sich an ein enzymgebundenes Zink zu einem reaktiven Thiolat koordiniert hat, mit dem Me-Cob. Die aktivierte Methylgruppe wird von Me-Cob auf das Hcy-Thiolat übertragen, das Co(I) in Cob regeneriert, und Met wird aus dem Enzym freigesetzt.
Schwermetalle: Arsen, Quecksilber, CadmiumBearbeiten
Biomethylierung ist der Weg zur Umwandlung einiger schwerer Elemente in mobilere oder tödlichere Derivate, die in die Nahrungskette gelangen können. Die Biomethylierung von Arsenverbindungen beginnt mit der Bildung von Methanearsonaten. So werden dreiwertige anorganische Arsenverbindungen zu Methanarsonat methyliert. S-Adenosylmethionin ist der Methyl-Donor. Die Methanarsonate sind die Vorstufen zu Dimethylarsonaten, wiederum durch den Zyklus der Reduktion (zu Methylarsoniger Säure) gefolgt von einer zweiten Methylierung. Ähnliche Wege gelten für die Biosynthese von Methylquecksilber.
Epigenetische MethylierungBearbeiten
DNA/RNA-MethylierungBearbeiten
Die DNA-Methylierung in Wirbeltieren erfolgt typischerweise an CpG-Stellen (Cytosin-Phosphat-Guanin-Stellen, d. h. an Stellen, an denen in der DNA-Sequenz auf ein Cytosin direkt ein Guanin folgt). Diese Methylierung führt zu einer Umwandlung des Cytosins in 5-Methylcytosin. Die Bildung von Me-CpG wird durch das Enzym DNA-Methyltransferase katalysiert. Bei Säugetieren ist die DNA-Methylierung in Körperzellen weit verbreitet, und die Methylierung von CpG-Stellen scheint der Standard zu sein. In der menschlichen DNA sind etwa 80-90% der CpG-Stellen methyliert, aber es gibt bestimmte Bereiche, die als CpG-Inseln bekannt sind, die CG-reich sind (hoher Cytosin- und Guanin-Gehalt, bestehend aus etwa 65% CG-Resten), in denen keine Methylierung stattfindet. Diese sind mit den Promotoren von 56% der Säugetiergene assoziiert, einschließlich aller ubiquitär exprimierten Gene. Ein bis zwei Prozent des menschlichen Genoms sind CpG-Cluster, und es besteht eine inverse Beziehung zwischen CpG-Methylierung und Transkriptionsaktivität. Methylierung, die zur epigenetischen Vererbung beiträgt, kann entweder durch DNA-Methylierung oder Protein-Methylierung erfolgen. In ähnlicher Weise tritt RNA-Methylierung in verschiedenen RNA-Spezies auf, nämlich in tRNA, rRNA, mRNA, tmRNA, snRNA, snoRNA, miRNA und viraler RNA. Verschiedene katalytische Strategien werden für die RNA-Methylierung durch eine Vielzahl von RNA-Methyltransferasen eingesetzt. Es wird angenommen, dass die RNA-Methylierung vor der DNA-Methylierung in den frühen Formen des sich auf der Erde entwickelnden Lebens existierte.
N6-Methyladenosin (m6A) ist die häufigste und am häufigsten vorkommende Methylierungsmodifikation in RNA-Molekülen (mRNA) in Eukaryoten. Auch 5-Methylcytosin (5-mC) kommt häufig in verschiedenen RNA-Molekülen vor. Neuere Daten deuten darauf hin, dass m6A- und 5-mC-RNA-Methylierung die Regulation verschiedener biologischer Prozesse wie RNA-Stabilität und mRNA-Translation beeinflusst und dass abnorme RNA-Methylierung zur Ätiologie menschlicher Krankheiten beiträgt.
Protein-MethylierungBearbeiten
Protein-Methylierung findet typischerweise an Arginin- oder Lysin-Aminosäureresten in der Proteinsequenz statt. Arginin kann einmal (monomethyliertes Arginin) oder zweimal, mit entweder beiden Methylgruppen an einem terminalen Stickstoff (asymmetrisches Dimethylarginin) oder einer an beiden Stickstoffen (symmetrisches Dimethylarginin), durch Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs) methyliert werden. Lysin kann ein-, zwei- oder dreimal durch Lysin-Methyltransferasen methyliert werden. Die Proteinmethylierung ist am meisten an den Histonen untersucht worden. Die Übertragung von Methylgruppen von S-Adenosylmethionin auf Histone wird durch Enzyme katalysiert, die als Histon-Methyltransferasen bekannt sind. Histone, die an bestimmten Resten methyliert sind, können epigenetisch wirken und die Genexpression unterdrücken oder aktivieren. Die Protein-Methylierung ist eine Art der posttranslationalen Modifikation.
EvolutionEdit
Der Methyl-Stoffwechsel ist sehr alt und kann in allen Organismen der Erde gefunden werden, von Bakterien bis zum Menschen, was auf die Bedeutung des Methyl-Stoffwechsels für die Physiologie hinweist. In der Tat verursacht die pharmakologische Hemmung der globalen Methylierung in Spezies wie Mensch, Maus, Fisch, Fliege, Rundwurm, Pflanze, Algen und Cyanobakterien die gleichen Auswirkungen auf ihre biologischen Rhythmen, was die konservierte physiologische Rolle der Methylierung während der Evolution zeigt.