Während der Produktion von 1941, als sie für den Drehbuchautor John Milius arbeitete, wurde Steven Spielberg auf Kennedy aufmerksam. „Ich erinnere mich, dass Kathy mit ihrem Stenoblock und ihrem Bleistift in den Raum kam, und sie war furchtbar darin, sich Notizen zu machen“, erinnert sich Spielberg. „Sie war schrecklich und wusste nicht, wie man es richtig macht. Aber was sie konnte, war, jemanden mitten im Satz zu unterbrechen. Spielberg war von Kennedys Organisationstalent so beeindruckt, dass er sie bat, seine Sekretärin zu werden. Als Kennedy weiterhin kreative Beiträge leistete, gab Spielberg ihr mehr Verantwortung und Herausforderungen. Kennedy wurde als Assistentin von Spielberg bei Raiders of the Lost Ark (1981) angerechnet, dann als Associate Producer bei Spielbergs Produktion von Tobe Hoopers Poltergeist (1982).
Sie begann mit Spielberg als Produzentin für den großen Kassenschlager E.T. the Extra-Terrestrial (1982) und war in den nächsten drei Jahrzehnten bei den meisten seiner Filme in dieser Funktion tätig. 1981 half sie, die Produktionsfirma Amblin Entertainment mit Spielberg und ihrem zukünftigen Ehemann Frank Marshall zu gründen und zu leiten. Sie produzierte auch Indiana Jones and the Temple of Doom (1984) mit George Lucas und Frank Marshall und trat in der Eröffnungssequenz des Films als Tänzerin auf. Nach ihrer Arbeit an den Indiana-Jones-Filmen stieg sie zu einer der führenden Produzentinnen Hollywoods auf. Mit Amblin produzierte sie die Zurück in die Zukunft-Trilogie und arbeitete dabei mit Regisseuren wie Martin Scorsese, Robert Zemeckis, Barry Levinson und Clint Eastwood zusammen. Sie übernahm einen großen Teil der Leitung von Amblin und diente als dessen Präsidentin bis 1991, als sie und Marshall The Kennedy/Marshall Company mit einem Deal bei DreamWorks gründeten. Sie setzte ihre Geschäftsbeziehung mit Spielberg fort und wurde Produzentin für Jurassic Park (1993) und ausführende Produzentin für das Historiendrama Schindlers Liste (ebenfalls 1993).
In den 1980er und 1990er Jahren war Kennedy im Beirat des National Student Film Institute tätig und erhielt 1991 den „Grimmy Award“ als Anerkennung für ihre herausragende Unterstützung des studentischen Filmschaffens. Kennedy war auch Ehrenvorsitzende des Instituts. 1995 wurde sie mit dem „Women in Film Crystal Award“ für herausragende Frauen ausgezeichnet, die durch ihre Ausdauer und die Exzellenz ihrer Arbeit dazu beigetragen haben, die Rolle der Frauen in der Unterhaltungsindustrie zu erweitern. 1996 erhielt sie den Golden Plate Award der American Academy of Achievement, der neben Frank Marshall von Preisverleihungsmitglied George Lucas überreicht wurde. Im Jahr 2007 war sie die erste Empfängerin des Women in Film’s Paltrow Mentorship Award, für ihr außergewöhnliches Engagement bei der Betreuung und Unterstützung der nächsten Generation von Filmemachern und Führungskräften.
Kennedy war Produzentin bei Spielbergs Filmen: Krieg der Welten und München (beide 2005), von denen letzterer ihr eine Oscar-Nominierung einbrachte. Marshall und Kennedy waren Produzenten für die US-Versionen der beiden Studio Ghibli-Animationsfilme Ponyo (2009) und The Secret World of Arrietty (2012). Außerdem produzierte sie Spielbergs Lincoln (2012), der für sieben Golden Globes und zwölf Oscars nominiert wurde.
Im Mai 2012 trat sie aus Kennedy/Marshall aus und überließ Marshall die alleinige Leitung ihrer Filmfirma. Im darauffolgenden Monat wurde Kennedy neben George Lucas Co-Vorsitzender von Lucasfilm Ltd. Am 30. Oktober 2012, als Lucas Lucasfilm an Disney verkaufte, wurde Kennedy zur Präsidentin befördert. Im Jahr 2018 wurde Kennedys Vertrag als Präsidentin von Lucasfilm um weitere drei Jahre, bis zum 30. Oktober 2021, verlängert. In den Jahren 2001-02 war sie Co-Präsidentin (zusammen mit Tim Gibbons) der Producers Guild of America.
Im Jahr 2019 wurde sie für ihre Verdienste um die Filmproduktion im Vereinigten Königreich zum Honorary Commander of the Order of the British Empire ernannt. Im selben Jahr wurde bekannt gegeben, dass sie 2020 das BAFTA Fellowship erhalten wird.