41.5 Intraluminale Gallensalze
Gallensalze sind polarisierte Steroide, die eine wichtige Rolle bei der intestinalen Fettresorption spielen. Im Darm fungieren Gallensalze als essentielle Tenside, die zur Solubilisierung von Nahrungsfetten im hydrophilen Milieu des Darms dienen. Gallensalze werden in den Hepatozyten aus Cholesterin synthetisiert. Die Gallensalze werden in die Galle ausgeschieden und über die intra- und extrahepatischen Gallengänge in den Darm transportiert. In der Galle und im Darm bilden die Gallensalze zusammen mit den aus den Nahrungsfetten stammenden Fettsäuren wasserlösliche Aggregate, sogenannte Mizellen. Die Bildung von Mizellen ist notwendig, um die Nahrungsfette durch das wässrige Darmlumen und die ungerührte Wasserschicht am Darmepithel zu den Enterozyten zu transportieren. Das Fehlen von Gallensalzen im Darm führt zu einer schweren intestinalen Fettmalabsorption. In den letzten Jahren ist klar geworden, dass Gallensalze nicht nur an der Verdauung der Nahrung beteiligt sind, sondern auch eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von systemischen Stoffwechselregulationsprozessen spielen, die jedoch außerhalb des Rahmens dieses Kapitels liegen.
Gallensalze werden effizient über das Portalsystem zurück zur Leber in den sogenannten enterohepatischen Kreislauf recycelt. Gallensalze werden zu einem großen Teil (>95% pro Zyklus) im terminalen Ileum, dem letzten Abschnitt des Dünndarms, resorbiert. Die Gesamtmenge der Gallensalze im Körper ist ausgeglichen und wird in einem engen, stationären Zustand gehalten. Unter Steady-State-Bedingungen wird der fäkale Verlust an Gallensalzen vollständig durch die de novo-Gallensalzsynthese von primären Gallensalzen in der Leber kompensiert. Die primären Gallensalze beim Menschen, d.h. de novo aus Cholesterin in der Leber synthetisiert, sind Cholat und Chenodeoxycholat. Die primären Gallensalze werden über die Galle in den Darm ausgeschieden. Im Darmlumen können die Gallensalze durch die Darmflora verstoffwechselt werden. Bakterien sind in der Lage, Gallensalze zu dekonjugieren und anschließend in eine Vielzahl verschiedener, so genannter sekundärer, Gallensalze umzuwandeln. Gallensalze unterscheiden sich durch ihre Wasserlöslichkeit und ihr hydrophob-hydrophiles Gleichgewicht. Hydrophobe Gallensalze haben eine hohe Fähigkeit zur Solubilisierung von Fetten und Lipiden . Daher haben hydrophobe Gallensalze auch die Fähigkeit, die Lipidstrukturen von Zellmembranen zu lösen.
CF-Patienten haben einen erhöhten fäkalen Verlust von Gallensalzen im Vergleich zu Nicht-CF-Patienten. Es wird spekuliert, dass der Verlust von Gallensalzen auf eine gestörte Aufnahme von Gallensalzen zurückzuführen ist, sekundär zu Veränderungen in der Darmschleimhaut bei CF-Patienten, wie Verdickung der Schleimbarriere oder SIBO . Da die Biosynthese von Taurin beim Menschen begrenzt ist, führt der fäkale Verlust von Gallensalzen bei CF-Patienten zu einem erhöhten Glycin/Taurin-Verhältnis der konjugierten Gallensalze. Infolgedessen haben CF-Patienten eine veränderte Gallensalzzusammensetzung in der Gallenblasengalle. Aufgrund einer quantitativen Erhöhung des primären Gallensalzes Cholat ist dessen prozentualer Anteil in der Galle von CF-Patienten höher, auf Kosten des prozentualen Anteils von Chenodeoxycholat und Desoxycholat . Theoretisch kann das erhöhte Glycin/Taurin-Verhältnis die Fettabsorption in einem sauren Darmlumen beeinträchtigen. Aufgrund des höheren pKa von Glycin sind glycinkonjugierte Gallensalze weniger in der Lage, in mizellarer Lösung zu bleiben . Darüber hinaus wird ein Teil der Glycokonjugate passiv im proximalen Teil des Darms absorbiert und ist im Vergleich zu Taurokonjugaten weniger resistent gegen bakteriellen Abbau.
Es wurde vorgeschlagen, dass ein übermäßiger fäkaler Verlust von Gallensalzen den Gallensalzpool bei CF-Patienten verringert und folglich die Fettabsorption durch Verringerung der Solubilisierungskapazität der Galle beeinträchtigt . Eine nachfolgende Studie zeigte jedoch, dass die Menge der fäkalen Gallensalzausscheidung nicht mit dem Grad der Fettmalabsorption bei CF-Patienten zusammenhing. Strandvik et al. zeigten, dass erwachsene CF-Patienten normale bis große Gallensalzpools und ähnliche Mengen an duodenalen Gallensalzen haben wie gesunde Kontrollpersonen . Die Gallensalzsynthese war normal oder sogar erhöht, was darauf hinweist, dass CF-Patienten den fäkalen Gallensalzverlust adäquat kompensieren. In CF-Mausmodellen hat dieser fäkale Verlust von Gallensalzen keinen Einfluss auf die Fettresorption . Homozygote ΔF508-Mäuse und CFTRtm1CAM-Knockout-Mäuse zeigen beide im gleichen Ausmaß einen erhöhten fäkalen Verlust an Gallensalzen, aber nur die CFTRtm1CAM-Knockout-Mäuse hatten eine Fettmalabsorption . Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Gallensalz-Malabsorption an sich, in dem Ausmaß, wie sie bei CF-Patienten und CF-Mäusen beobachtet wurde, nicht nachweislich zu einer anhaltenden Fettmalabsorption beiträgt.
Einige Studien zeigten, dass eine Taurin-Supplementierung die fäkale Fettausscheidung reduziert und den Ernährungszustand von CF-Patienten verbessert, insbesondere bei Patienten mit schwerer Steatorrhoe . Der positive Effekt einer Taurinsupplementierung auf die Fettabsorption ist jedoch nicht eindeutig belegt . Darüber hinaus stand der Grad der Fettabsorption nicht im Zusammenhang mit Veränderungen des Serum-Glycin/Taurin-Verhältnisses bei CF-Kindern . Insgesamt bleibt der Einsatz von Taurin-Supplementierung umstritten und wird in der ernährungsmedizinischen CF-Versorgung nicht umgesetzt.