Störungen der Geschlechtsentwicklung (DSD) werden in 46,XY-DSD, 46,XX-DSD und chromosomale DSD kategorisiert (Tabelle 1), wobei auf pejorative Begriffe wie Intersex und Hermaphroditismus verzichtet wird. DSDs können durch Umweltfaktoren wie mütterliche Androgenexposition oder durch Mutationen in einem der Gene, die an der sexuellen Entwicklung in utero beteiligt sind, entstehen. Die führenden Nosologien der unvirilisierten 46,XY-Frauen sind das komplette Androgeninsensitivitätssyndrom (CAIS) und die komplette gonadale Dysgenese (CGD). Während CAIS auf Mutationen im Androgenrezeptor (AR)-Gen zurückzuführen ist, die die Wirkung von Testosteron aufheben, kann CGD durch verschiedene genetische Aberrationen verursacht werden, die zu einem Versagen der Hodenentwicklung und damit der Testosteronproduktion und der Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol führen. Sowohl bei CAIS als auch bei CGD führt ein effektiver Testosteronmangel zu weiblichen äußeren Genitalien, weiblichem Körperhabitus und Hochwuchs. Die primäre Amenorrhoe ist die häufigste Erscheinung bei beiden Erkrankungen – aufgrund der Müllerschen Regression bei CAIS und aufgrund der Gonadeninsuffizienz bei CGD . Insbesondere mildere Formen des Androgeninsensitivitätssyndroms (AIS) und der gemischten oder partiellen Gonadendysgenesie führen zu einem gewissen Grad an Androgenisierung, wie auch die meisten Androgenbiosynthesedefekte.
AIS wird durch Loss-of-Function-Mutationen im AR-Gen auf dem X-Chromosom verursacht und, mit einer Inzidenz von bis zu 1/40.000 Geburten ist komplettes AIS (CAIS) die häufigste Ursache für das XY-Weibchen. Der molekulare Schweregrad der Mutation diktiert den phänotypischen Schweregrad, der von einer milden AIS mit männlichem Phänotyp und Gynäkomastie und/oder Unfruchtbarkeit bis zu einer CAIS mit einem eindeutig weiblichen äußeren Phänotyp reicht. Die Androgeninsensitivität in utero führt zu einem variablen Versagen des Hodenabstiegs, der sich als bilaterale Leistenhernie oder vulvale Massen manifestieren kann. Die Funktion der Sertoli-Zellen ist in utero normal und daher führt die Produktion von Anti-Müller-Hormon (AMH) typischerweise zu einer Regression des Müllerschen Trakts; es gibt jedoch Fallberichte über Müllersche Reste bei CAIS, die auf eine bisher unerkannte Rolle des Androgenrezeptors in den AMH-Wegen hinweisen. Die Brustentwicklung sollte bei CAIS aufgrund der intakten gonadalen Androgenproduktion mit Aromatisierung von Testosteron zu Östradiol spontan erfolgen.
CGD ist gekennzeichnet durch Streak-Gonaden aufgrund verschiedener genetischer Defekte, die spezifisch für die Hodenentwicklung sind (Tabelle 1), einschließlich Deletionen und Mutationen in der geschlechtsbestimmenden Region des Y-Chromosoms (SRY) Gens, die 15 % der Fälle ausmachen . Der Defekt führt zu einem vollständigen Versagen der Hodenentwicklung und einer fehlenden gonadalen Hormonausschüttung von in utero an. Das Fehlen von AMH in utero führt zum Fortbestehen und zur Entwicklung des Müllerschen Traktes . Endogener Östrogenmangel verhindert die spontane Brustentwicklung und kann auch dazu führen, dass der unstimulierte Uterus in der Bildgebung nicht erkennbar ist. Obwohl die Androgenproduktion in den Keimdrüsen beeinträchtigt ist, ist sie in den Nebennieren intakt, was zu einer sekundären Geschlechtsbehaarung führt. Die Verabreichung von Östrogen löst die Brustentwicklung und das Uteruswachstum aus, während zyklisches Östrogen/Progesteron Entzugsblutungen induziert. Eine CGD sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine betroffene Frau bei Beginn der Hormonsubstitution vaginale Entzugsblutungen entwickelt, auch wenn die Ausgangsbildgebung keinen Uterus nachweisen konnte; eine Ultraschalluntersuchung durch Radiologen oder Gynäkologen mit spezieller Expertise auf diesem Gebiet kann hilfreich sein, um etwaige Ungereimtheiten zu klären.
Einer der wichtigsten Nutzen der Bestimmung einer genauen Diagnose bei 46,XY DSD ist die Anleitung zur Gonadektomie, da das Risiko einer gonadalen Malignität bei XY-Frauen unterschiedlich ist. Da das Tumorrisiko bei CAIS altersabhängig ist und bei Frauen mit CAIS und intakten Gonaden langfristig nur 16 % beträgt, gibt es ein Argument, eine Gonadektomie postpubertär nach spontaner Brustentwicklung durch Aromatisierung der gonadalen Androgene und in einem Alter, in dem Mädchen aktiv an ihrer Gesundheitsvorsorge teilnehmen können, in Betracht zu ziehen. Im Gegensatz dazu ist dies bei CGD unangebracht, wo die Gonadenmalignitätsrate bei ca. 35 % liegt und häufig im Kindesalter auftritt . Eine Verzögerung der Gonadektomie ist auch bei partiellem AIS aufgrund des Risikos einer Virilisierung in der Pubertät nicht ratsam, da nur eine relative Testosteronresistenz besteht.
Die genaue Ursache des 46,XY DSD kann auch die Entscheidung über die Hormonsubstitution beeinflussen, da eine unkontrollierte Östrogentherapie bei CGD aufgrund der stimulierenden Wirkung auf das Endometrium das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Karzinoms birgt. Da die Hormonsubstitution bei CGD für die Brustentwicklung und das Uteruswachstum verantwortlich ist, sollte die Anfangsdosis niedrig sein und schrittweise erhöht werden, um die Chancen auf eine normale Brustkontur und ein vollständiges Uteruswachstum zu maximieren . Im Gegensatz dazu kann bei CAIS eine Östrogen-Monotherapie eingesetzt werden, da in der Regel keine Müllerschen Strukturen vorhanden sind, obwohl dies angesichts der oben genannten Ausnahmen radiologisch und bei der Operation überprüft werden sollte.
Die Diagnose einer CGD bei 46,XY DSD kann reproduktive Möglichkeiten bieten, da erfolgreiche Schwangerschaften mit gespendeten Eizellen bei Frauen mit CGD erzielt wurden. Bei CAIS, wo die Müllerschen Strukturen rudimentär sind, ist dies bisher nicht beschrieben worden. Eine zukünftige Reproduktionsmöglichkeit für Frauen mit CAIS ist die Verwendung ihrer eigenen Gameten durch In-vitro-Fertilisation, da Hoden in diesem Zustand Spermatogonien, Spermatozyten und Spermatiden enthalten. Dies bleibt rein theoretisch und ethisch fragwürdig angesichts des Risikos von CAIS bei den Nachkommen, wenn Keimzellen verwendet werden, die das X-Chromosom und damit die AR-Mutation tragen. Nichtsdestotrotz gaben Frauen mit CAIS in einer Umfrage unter XY-Frauen die Erhaltung von Gameten als Grund für die Ablehnung einer Gonadektomie an, so dass diese Möglichkeit zumindest in Gesprächen zwischen Patientin und Arzt auftauchen kann.
Es kann weitere klinische Unterschiede zwischen CAIS und CGD geben, die nur durch die Untersuchung von XY-Frauen mit genetisch bestätigten Diagnosen aufgedeckt werden können, da Mehrdeutigkeit in der klinischen Diagnose nicht ungewöhnlich ist. Von Bedeutung für unsere Patientin, die einen Diabetes mellitus Typ 2 hatte, scheint ein endogener Östrogenmangel in der Kindheit und darüber hinaus zur Glukoseintoleranz beizutragen. Dies könnte eine Erklärung für die unverhältnismäßig hohen Raten von Diabetes mellitus bei gonadaler Dysgenese und Aromatasemangel im Vergleich zur Hintergrundbevölkerung sein, obwohl noch nicht geklärt ist, wie sich dies im Vergleich zu Frauen mit CAIS verhält.
Die genetische Untersuchung bei Verdacht auf DSD sollte mit einem Karyotyp beginnen. Eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) kann bei der 46,XY-Frau gleichzeitig durchgeführt werden, um ein intaktes SRY-Gen zu bestätigen, das ansonsten eine eindeutige Ursache für CGD ist. Nachfolgende Untersuchungen beinhalten traditionell eine einzelne oder stufenweise Genanalyse mittels Sanger-Sequenzierung, die sich am klinischen Phänotyp orientiert.