Entzündungsreaktion des Wirts
Die Entzündungsreaktion manifestiert sich in erster Linie als akute (Minuten bis Tage) und chronische (Wochen bis Monate) Reaktion, basierend auf der Dauer und Intensität der Entzündungsreize und ihrer Milderung in situ. Im Allgemeinen klingt die akute Entzündungsreaktion auf Biomaterialien schnell ab, normalerweise innerhalb einer Woche, abhängig vom Ausmaß der Verletzung an der Implantatstelle und der Art des Biomaterials in der IMD. Die chronische Entzündung ist histologisch weniger einheitlich und resultiert aus konstanten und variablen Entzündungsreizen durch das Vorhandensein des Implantats, mechanische Irritation als Mikrobewegung zwischen Implantat und Gewebe oder durch das Implantat produzierte Abbauprodukte. Die chronische Entzündungsreaktion auf Biomaterialien ist in der Regel auf die Implantatstelle beschränkt und kann von Wochen über Monate bis zu Jahren reichen (Anderson, 1988). Tatsächlich kann man davon ausgehen, dass die Wirtsreaktion so lange anhält, wie das Biomaterial im Individuum verbleibt. An der Ausbreitung, Aufrechterhaltung und Beendigung der Entzündungsreaktion sind mehrere Zelltypen beteiligt, die sowohl im Gewebe um die Implantatstelle ansässig sind als auch dorthin rekrutiert werden, sowie verschiedene molekulare Mediatoren.
Der vorherrschende Zelltyp, der bei der Entzündungsreaktion auftritt, variiert mit dem Alter der Verletzung. Neutrophile (polymorphnukleare Leukozyten, PMN) charakterisieren die akute Entzündungsreaktion. Im Allgemeinen dominieren Neutrophile während der ersten Tage nach der Verletzung und werden dann von infiltrierenden, aus dem Blut stammenden Monozyten/Makrophagen als vorherrschender Zelltyp abgelöst. Neutrophile sind kurzlebige Zellen, die Krankheitserreger und Fremdmaterialien an der Wundstelle angreifen und sich nach 24-48 h nach der Wundbildung auflösen. Neutrophile werden in akuten Entzündungsphasen oft von Wirtsmastzellen begleitet. Die Aktivierung der Mastzellen führt zur Degranulation, wobei die Freisetzung von Histamin und die Adsorption von Fibrinogen bekanntlich die akuten Entzündungsreaktionen auf implantierte Biomaterialien vermitteln (Tang et al., 1998). Das Ausmaß der Freisetzung der Zytokine Interleukin-4 (IL-4) und IL-13 aus Mastzellen bei Degranulationsprozessen spielt eine bedeutende Rolle bei der späteren Entwicklung und dem Ausmaß der FBR (Zdolsek et al., 2007). Biomaterial-vermittelte Entzündungsreaktionen können durch Histamin-vermittelte Phagozyten-Rekrutierung und Phagozyten-Adhäsion an Implantatoberflächen moduliert werden, die durch adsorbiertes Wirtsfibrinogen erleichtert wird, neben vielen anderen möglichen Wirtsproteinen (Anderson und Patel, 2013). Monozyten, die nach früheren PMNs an der Implantationsstelle ankommen, machen phänotypische Veränderungen durch und differenzieren sich zu Makrophagen. Die Infiltration von Monozyten hängt sowohl von chemotaktischen Hinweisen aus der Gewebeverletzung als auch von Entzündungssignalen ab, die von PMNs sezerniert werden. Dass diese Rekrutierung von den Eigenschaften des implantierten Biomaterials und der Gewebestelle abhängt, ist umstritten: sie scheint relativ ubiquitär zu sein. Chronische Entzündungen sind gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Vorläufer-Monozyten, Makrophagen und Lymphozyten, die am Biomaterial anhaften, zusätzlich zur Proliferation von Blutgefäßen, die sowohl mit Makrophagen- als auch mit Endothelzellen-Aktionen verbunden sind, und reichlich Bindegewebe, das von spät eintreffenden Myofibroblasten produziert wird.
Der Ablauf der Ereignisse in der Wirtsentzündung und der eventuellen FBR erfordert die Extravasation und Migration von Monozyten/Makrophagen zum Implantatort. Die gesteuerte Bewegung von Monozyten/Makrophagen zum Implantat erfolgt als Reaktion auf die sich entwickelnde Anwesenheit mehrerer Zytokine, Chemokine und anderer Chemoattraktoren, die an der Implantatstelle nach der Verletzung, der daraus resultierenden akuten Hämostase und den damit verbundenen unmittelbaren akuten Entzündungszellreaktionen produziert werden. Nach Blut-Material-Interaktionen, die mit einer akuten Verwundung einhergehen (Chirurgie und Implantatinsertion führen natürlich immer zu einer Verwundung, selbst wenn sie minimalinvasiv sind, wie in Kapitel 2 besprochen), setzen Thrombozyten im resultierenden Gerinnsel Chemoattraktoren wie den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-β), den aus Thrombozyten gewonnenen Wachstumsfaktor (PDGF), CXCL4 (Plättchenfaktor, PF4), Leukotrien (LTB4) und IL-1 frei. Diese Agenzien können Blutmonozyten und gewebeansässige Makrophagen an die Wundstelle leiten (Broughton et al., 2006). Die Interaktion von an Implantaten adsorbierten Proteinen mit Adhäsionsrezeptoren, die auf entzündlichen Zellpopulationen vorhanden sind, stellt das wichtigste zelluläre Erkennungssystem für implantierbare synthetische Materialien und medizinische Geräte dar (Hu et al., 2001). An der Wundstelle adsorbierte Proteine wie Albumin, Fibrinogen, Komplement, Fibronektin, Vitronektin, Globuline und viele andere sind an der Modulation der Interaktionen zwischen Wirtszellen und Entzündungszellen beteiligt und somit mit den nachfolgenden Entzündungs- und Wundheilungsreaktionen verbunden (Jenney und Anderson, 2000). Das Verständnis der Proteinadsorption in vivo wird durch die Anzahl und die verschiedenen Arten der vorhandenen Proteine erschwert und dadurch, dass ihre adsorptiven Wechselwirkungen mit Biomaterialoberflächen mit der Zeit variieren, oft unabhängig von ihren relativen Massenanteilen, die im biologischen Milieu vorhanden sind (d. h., der sogenannte Vroman-Effekt, Bamford et al., 1992) und Kapitel 5. Dass diese Proteine wahrscheinlich ihre Zusammensetzungsanteile und die daraus resultierenden Reaktivitäten an der Wundstelle ändern, erschwert die Interpretation ihrer Beteiligung an der gealterten FBR-Reaktion zusätzlich. Die meisten Vroman-Effekte mit Biomaterialien sind im Zusammenhang mit der Blutgerinnung untersucht worden. Über die Veränderungen der Vroman-Reaktion oder Proteinveränderungen des FBR in Abhängigkeit vom Alter ist wenig bekannt.
Die Rekrutierung von Makrophagen an die Implantatstelle führt zu einer weiteren Ausbreitung chemoattraktiver Signale. Die Makrophagenaktivierung in situ führt zur Produktion von PDGF, Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α), Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF), wodurch mehr Makrophagen an die Wundstelle gelockt werden (Broughton et al., 2006). Es ist bekannt, dass Monozyten chemotaktisches Protein (CCL2 oder MCP-1) implantierte Polyethylenmaterialien umgibt (Hu et al., 2001). Eine Reihe anderer Entzündungsmediatoren wie IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TGF-β, IL-8 und Makrophagen-Entzündungsprotein (MIP)-1α/β werden ebenfalls von Monozyten/Makrophagen produziert (Rot und von Andrian, 2004; Fujiwara und Kobayashi, 2005). Makrophagen sind auch in der Lage, Wachstums- und angiogene Faktoren zu sekretieren, die für die Regulation der Fibroproliferation und Angiogenese wichtig sind (Singer und Clark, 1999). Alternativ überexprimieren aktivierte Makrophagen bestimmte ECM-Proteine, wie z. B. Fibronektin, und sind am Gewebeumbau während der Wundheilung beteiligt (Mosser, 2003). Die vielfältigen biologischen Funktionen aktivierter Makrophagen spielen eine zentrale Rolle bei Entzündungen und der Abwehrreaktion des Wirtes. Eine umfassende Diskussion der Makrophagenplastizität und der Rolle dieses Zelltyps wird in Kapitel 6 behandelt.
Makrophagen sind professionelle Phagozyten, die in der Lage sind, große Mengen kleiner Partikel und Trümmer (<5 µm) aufzunehmen, während größere Partikel (>10 µm) nicht internalisiert werden können. Die Unfähigkeit der Makrophagen, suprazellulär große Fremdkörper zu phagozytieren, führt zu einer „frustrierten Phagozytose“ um solche großen Objekte (Mosser, 2003), wobei Mediatoren des Abbaus wie reaktive Sauerstoffintermediate (ROI, freie Sauerstoffradikale) oder abbauende Enzyme um die Biomaterialoberfläche freigesetzt werden (Henson, 1971). Diese Entzündungsreaktion, die verlängert wird, wenn der Fremdkörper (d. h. das Biomaterial) dem Abbau und der phagozytären Clearance widersteht, korreliert auch mit der Bildung von mehrkernigen Riesenzellen, die als Fremdkörperriesenzellen (FBGCs) bekannt sind (Xia und Triffitt, 2006). Wie in Kapitel 2 ausführlich beschrieben, erfordert die Zell-Zell-Fusion von Monozyten und Makrophagen zur Bildung von mehrkernigen FBGCs eine Reihe von hoch orchestrierten biochemischen und zellulären Ereignissen rund um das Implantat (Chen et al., 2007a). FBGCs zeigen einen ähnlichen antigenen Phänotyp wie Monozyten und Makrophagen, die aus der Fusion von aus Monozyten stammenden Makrophagen entstehen (Athanasou und Quinn, 1990). Die Bildung dieser Zellen ist ein histologisches Merkmal des FBR, obwohl die genaue Rolle der FBGCs im FBR noch nicht geklärt ist. Ihr Vorhandensein ist im Allgemeinen an der Implantatoberfläche lokalisiert und korreliert mit einer erhöhten Fibroblastenpräsenz um das Implantat und der Einkapselung des Biomaterials (Shive und Anderson, 1997). Ein weiteres Verständnis der Dynamik und der Interaktionen von Komponenten des Immunsystems mit Entzündungszellen an Implantaten ist entscheidend für die Gestaltung von Kontrollen für diese Ereignisse, um die Wirtsantwort, die Gewebsintegration, die Sicherheit, die Biokompatibilität und die Funktion dieser Geräte zu verbessern (Anderson et al., 2008).