Umfang der Überprüfung
Um ihre Empfehlung aus dem Jahr 2016 zu aktualisieren, hat die USPSTF eine systematische Überprüfung10 in Auftrag gegeben, um den Nutzen und Schaden des Screenings auf Darmkrebs bei Erwachsenen im Alter von 40 Jahren und älter zu bewerten. Wie im Jahr 2016 überprüfte die USPSTF die Evidenz zu: 1) die Wirksamkeit und vergleichende Wirksamkeit von Screening-Strategien zur Senkung der Darmkrebsinzidenz, der Darmkrebssterblichkeit oder von beidem; 2) die Genauigkeit verschiedener Screening-Tests zur Erkennung von Darmkrebs, fortgeschrittenen Adenomen oder adenomatösen Polypen in Abhängigkeit von der Größe; und 3) die schwerwiegenden Schäden verschiedener Screening-Tests. Die Überprüfung untersuchte auch, ob diese Ergebnisse je nach Alter, Geschlecht oder Rasse/Ethnie variieren.
Zusätzlich gab die USPSTF wie schon 2016 einen Bericht bei der CISNET Colorectal Cancer Working Group9 in Auftrag, um Informationen aus vergleichenden Modellierungen darüber zu erhalten, wie sich die geschätzten gewonnenen Lebensjahre, die vermiedenen Darmkrebsfälle und die vermiedenen Darmkrebstodesfälle durch unterschiedliche Start- und Endalter für verschiedene Screening-Strategien unterscheiden. Analysen mit erhöhten Risikoszenarien, die die jüngsten Trends in der Darmkrebsinzidenz4 in der Bevölkerung widerspiegeln, sowie Analysen nach Rasse wurden neu in die aktuelle Modellierung von CISNET aufgenommen.9
Genauigkeit von Screening-Tests
Die USPSTF konzentrierte sich auf die Überprüfung der Evidenz, die über die Genauigkeit von Screening-Tests im Vergleich zur Koloskopie als Referenzstandard berichtet. Die Genauigkeit der Koloskopie wird mit einem Referenzstandard von entweder Wiederholungskoloskopie oder CT-Kolonographie-gestützter Koloskopie berichtet. Die folgenden Genauigkeitsergebnisse spiegeln die Genauigkeit nach nur einer einzigen Anwendung des Tests wider und nicht nach einem Programm von wiederholten Screenings.
Stoolbasierte Tests
Die Genauigkeit des HSgFOBT zur Erkennung von Darmkrebs und fortgeschrittenen Adenomen im Vergleich zu einem Koloskopie-Referenzstandard wurde in zwei Studien berichtet (n=3.503).10 Die gemeldeten Sensitivitäten zur Erkennung von Darmkrebs reichen von 0,50 bis 0,75 (95% Konfidenzintervall, 0,09 bis 1,0) und die gemeldeten Spezifitäten reichen von 0,96 bis 0,98 (95% CI, 0,95 bis 0,99). Die Sensitivität für die Erkennung fortgeschrittener Adenome war geringer und lag zwischen 0,06 und 0,17 (95 % CI, 0,02 bis 0,23), während die Spezifität ähnlich war (0,96 bis 0,99).10 Es gab eine größere Evidenzbasis für die Genauigkeit von FIT, wobei die meiste Evidenz für die OC Sensor-Familie von FITs (k=9, n=34.352) verfügbar war.10 Unter Verwendung des vom Hersteller empfohlenen Schwellenwerts (20 μg Hb/g Stuhl) lagen die gepoolte Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von Darmkrebs bei 0,74 (95% CI, 0,64 bis 0,83) bzw. 0,94 (95% CI, 0,93 bis 0,96). Ähnlich wie beim HSgFOBT war die Sensitivität für die Erkennung fortgeschrittener Adenome geringer, während die Spezifität ähnlich war; die gepoolte Sensitivität lag bei 0,23 (95% CI, 0,20 bis 0,25) und die gepoolte Spezifität bei 0,96 (95% CI, 0,95 bis 0,97).10 Die Genauigkeit von neun anderen Arten von FIT war ähnlich, wurde aber im Allgemeinen nur in einer einzigen Studie berichtet. In vier Studien (n=12.424), die über die Genauigkeit von sDNA-FIT berichteten,10 lag die gepoolte Sensitivität für die Erkennung von Darmkrebs bei 0,93 (95% KI, 0,87 bis 1,0) und die gepoolte Spezifität bei 0,84 (95% KI, 0,84 bis 0,86), mit einer niedrigeren gepoolten Sensitivität für die Erkennung von fortgeschrittenen Adenomen (0,43 ), aber einer höheren gepoolten Spezifität (0,89 ).10 Zehn der Genauigkeitsstudien zu FIT berichteten auch über Ergebnisse nach Altersschichten und fanden im Allgemeinen keinen signifikanten Unterschied. Von den vier Studien, die sich speziell mit Erwachsenen im Alter von 40 bis 49 Jahren befassten, wurde in vier Studien kein Unterschied in der Genauigkeit der FIT-Leistung bei Erwachsenen im Alter von 40 bis 49 Jahren im Vergleich zur Leistung bei älteren Erwachsenen festgestellt. Zwei Studien wiesen auf eine geringere Spezifität für die Erkennung von Darmkrebs bei Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter hin; eine einzige Studie zu sDNA-FIT wies auf eine abnehmende Spezifität mit zunehmendem Alter hin.10
Direkte Visualisierungstests
Die Koloskopie wurde in vier Studien (n=4.821) hinsichtlich der Genauigkeit bewertet, wobei zwei Studien (n=1.685) verpasste Fälle von Darmkrebs durch eine anschließende CT-Kolonographie-erweiterte Koloskopie oder CT-Kolonographie und Wiederholungs-Koloskopie bei diskrepanten Befunden ermittelten.10 In zwei Studien (n=3.136) wurden alle Fälle von Darmkrebs durch die Erst-Koloskopie entdeckt. In allen vier Studien lag die Sensitivität für die Erkennung von Adenomen mit einer Größe von 10 mm oder größer zwischen 0,89 (95% CI, 0,78 bis 0,96) und 0,95 (95% CI, 0,74 bis 0,99); die Spezifität wurde in einer Studie mit 0,89 (95% CI, 0,86 bis 0,91) angegeben.10 Zwei der Studien zur Genauigkeit der Koloskopie schlossen Patienten ein, die jünger als 50 Jahre waren, obwohl die Ergebnisse in dieser Altersgruppe nicht separat berichtet wurden. Sieben Studien (n=5.328) berichteten über die Genauigkeit der CT-Kolonographie.10 Die Studien waren heterogen in Bezug auf Studiendesign, Population, bildgebende Technik und Erfahrung oder Protokoll des Untersuchers. Die Sensitivität für die Erkennung von Darmkrebs wurde in sechs der Studien berichtet und reichte von 0,86 bis 1,0 (95% CI Bereich, 0,21 bis 1,0); die Spezifität wurde nicht berichtet. Die Sensitivität für die Erkennung von Adenomen mit einer Größe von 10 mm oder größer reichte von 0,67 (95% CI, 0,45 bis 0,84) bis 0,94 (95% CI, 0,84 bis 0,98) und die Spezifität reichte von 0,86 (95% CI, 0,85 bis 0,87) bis 0,98 (95% CI, 0,96 bis 0,99). Eine Studie berichtete über die Genauigkeit der CT-Kolonographie nach Alter und deutete darauf hin, dass die Sensitivität bei Erwachsenen im Alter von 65 Jahren und älter geringer war; dieses Ergebnis war jedoch statistisch nicht signifikant. Die USPSTF hat keine Studien identifiziert, die über die Genauigkeit der flexiblen Sigmoidoskopie unter Verwendung der Koloskopie als Referenzstandard berichtet haben.
Nutzen der Früherkennung und Behandlung
Direkte Belege für den Nutzen der Darmkrebs-Früherkennung zur Senkung der Darmkrebs-Sterblichkeit liegen aus randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) zum gFOBT und zur flexiblen Sigmoidoskopie sowie aus Kohortenstudien zur FIT und Koloskopie vor. Die gepoolten Ergebnisse von vier RCTs (n=458.002) zur flexiblen Sigmoidoskopie im Vergleich zu keinem Screening zeigen einen signifikanten Rückgang der Darmkrebsmortalität (Mortalitätsrate, 0,74 ) über 11 bis 17 Jahre Nachbeobachtungszeit.10 Die meisten Studien berichteten über Ergebnisse nach einer einzigen Screening-Runde, obwohl die eine in den USA durchgeführte Studie, der Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial,27 zwei Screening-Runden evaluierte. In allen vier Studien wurde übereinstimmend über eine verringerte Sterblichkeit bei der flexiblen Sigmoidoskopie berichtet. Keine der Studien schloss Personen ein, die jünger als 50 Jahre alt waren. Es gibt derzeit keine Studien, die über die Ergebnisse des HSgFOBT-Screenings bei Darmkrebs berichten, obwohl mehrere ältere Studien über eine verringerte Sterblichkeit bei Darmkrebs durch das Hemoccult II-Screening (ein älterer gFOBT, der nicht mehr häufig verwendet wird) berichten. Nach zwei- bis neunmaligem gFOBT-Screening war die Sterblichkeit an Darmkrebs nach 11 bis 30 Jahren Nachbeobachtungszeit geringer (relatives Risiko zwischen 0,78 und 0,91). Teilnehmer, die jünger als 50 Jahre waren, wurden in drei Studien eingeschlossen, obwohl die Ergebnisse für diese Altersgruppe nicht separat berichtet wurden.
Zwei prospektive Kohortenstudien (n=436.927) in US-amerikanischen Populationen berichteten über Darmkrebs-Ergebnisse nach Koloskopie-Screening.10 Eine Studie unter Angehörigen der Gesundheitsberufe fand heraus, dass nach 24 Jahren Nachbeobachtung die kolorektale Mortalität bei Personen, die angaben, mindestens eine Koloskopie erhalten zu haben, niedriger war (bereinigte Hazard Ratio, 0,32 ),28 obwohl die Ergebnisse für Erwachsene mit einem Verwandten ersten Grades mit kolorektalem Krebs nicht mehr signifikant waren. Diese Studie schloss Personen ein, die jünger als 50 Jahre waren, obwohl die Ergebnisse für diese Altersgruppe nicht separat berichtet wurden. Eine weitere Kohortenstudie mit Medicare-Teilnehmern berichtete, dass das Risiko für Darmkrebs bei Erwachsenen im Alter von 70 bis 74 Jahren (aber nicht im Alter von 75 bis 79 Jahren) 8 Jahre nach einer Vorsorge-Koloskopie signifikant niedriger war (standardisiertes Risiko, 0,42% ). Eine große, prospektive Kohortenstudie (n=5.417.699) aus Taiwan berichtete über die Darmkrebssterblichkeit nach Einführung eines landesweiten Screeningprogramms mit FIT bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 69 Jahren.29 Nach ein bis drei Runden des zweijährlichen FIT-Screenings wurde eine niedrigere Darmkrebs-Screening-Sterblichkeit nach sechs Jahren Nachbeobachtung festgestellt (bereinigtes relatives Risiko, 0,90 ).
Die für diese Übersichtsarbeit in Auftrag gegebene CISNET-Modellierungsstudie schätzte die Anzahl der gewonnenen Lebensjahre, die vermiedenen Darmkrebsfälle und Todesfälle, die erforderlichen Koloskopien auf Lebenszeit (als Ersatzmaß für die Belastung durch das Screening) und die durch die Koloskopie verursachten Schäden (d. h., gastrointestinale und kardiovaskuläre Ereignisse) für verschiedene Screening-Strategien. Diese Strategien variierten die Screening-Modalität, das Alter, in dem mit dem Screening begonnen bzw. damit aufgehört wird, und die Häufigkeit des Screenings.9 In diesen Analysen konzentrierte sich die USPSTF auf die Ergebnisse von Modellen, die ein erhöhtes Bevölkerungsrisiko annahmen, um den gegenwärtig beobachteten epidemiologischen Trend einer steigenden Inzidenz bei Erwachsenen unter 50 Jahren besser zu erfassen, von dem angenommen wird, dass er Kohorteneffekte widerspiegelt, wobei jüngere Geburtskohorten ein höheres Risiko für Darmkrebs haben als ältere Kohorten.4,9 Die USPSTF konzentrierte sich auf die gewonnenen Lebensjahre als primäres Maß für den Nutzen des Screenings. In Anbetracht dieses erhöhten Bevölkerungsrisikos und unter der Annahme einer 100-prozentigen Adhärenz kam die USPSTF zu dem Schluss, dass der Beginn des Screenings im Alter von 45 Jahren bis zum Alter von 75 Jahren für die folgenden Screening-Strategien ein vernünftiges Gleichgewicht zwischen Nutzen (gewonnene Lebensjahre) und Belastung bzw. Schaden (Anzahl der Koloskopien) ergibt: jährliche FIT- oder sDNA-FIT-Untersuchung; CT-Kolonographie oder flexible Sigmoidoskopie alle 5 Jahre; Koloskopie alle 10 Jahre; oder flexible Sigmoidoskopie alle 10 Jahre mit jährlicher FIT-Untersuchung (siehe Abbildung). Ein jährliches Screening mit sDNA-FIT führt zu einer zusätzlichen Koloskopie-Belastung als ein jährliches FIT-Screening (ca. 850 mehr nachfolgende diagnostische und Überwachungskoloskopien pro 1.000 Erwachsene, die mit jährlichem sDNA-FIT gescreent werden).9 Die Durchführung von sDNA-FIT alle 3 Jahre oder HSgFOBT jährlich (ebenfalls in der Abbildung enthalten) ergab kein effizientes Gleichgewicht zwischen dem Nutzen (gewonnene Lebensjahre) und den Schäden und Belastungen (d. h., Anzahl der Koloskopien im Leben) im Vergleich zu anderen Optionen für stuhlbasiertes Screening.9 Zusätzlich besteht eine größere Unsicherheit in den Modellvorhersagen für HSgFOBT-Strategien, da die zugrunde liegende Unsicherheit über die Sensitivität und Spezifität des HSgFOBT zur Erkennung von Adenomen und Darmkrebs besteht.9,10
Basierend auf der Mittelwertbildung der Schätzungen in den drei Modellen würde ein Screening im Alter von 45 bis 75 Jahren mit einer der von der USPSTF empfohlenen Strategien 286 bis 337 Lebensjahre gewinnen, 42 bis 61 Fälle von Darmkrebs verhindern und 24 bis 28 Todesfälle durch Darmkrebs verhindern, und zwar pro 1.000 Erwachsene, die gescreent werden, abhängig von der spezifischen Strategie (siehe Abbildung).9 Dieses Ergebnis entspricht 104 bis 123 gewonnenen Lebenstagen pro gescreenter Person. Die Herabsetzung des Einstiegsalters für das Screening von 50 auf 45 Jahre führt dazu, dass etwa 2 bis 3 Fälle von Darmkrebs vermieden werden, 1 zusätzlicher Darmkrebstod vermieden wird und 22 bis 27 zusätzliche Lebensjahre pro 1.000 Erwachsene gewonnen werden (d. h. 8 bis 10 zusätzliche Lebenstage pro gescreente Person)9 (siehe Abbildung).
Schäden von Screening und Behandlung
Es gibt keine Studien, die über die Schäden von stuhlbasierten Tests berichten.10 Die primären Schäden von stuhlbasierten Screening-Tests entstehen vermutlich durch falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse und durch Schäden bei der diagnostischen Aufarbeitung von positiven Screening-Ergebnissen, wie z.B. der Koloskopie. Schwerwiegende Schäden durch diagnostische Koloskopie zur Nachbereitung positiver Screening-Ergebnisse werden auf 17,5 schwere Blutungen (95% CI, 7,6 bis 27,5) und 5,7 Perforationen (95% CI, 2,8 bis 8,7) pro 10.000 Koloskopien geschätzt (k=11, n=78.793).10
Schäden durch Screening-Koloskopie wurden in 67 Beobachtungsstudien (n=27.746.669) berichtet.10 Die Raten an schweren Blutungen und Perforationen sind bei der Screening-Koloskopie niedriger als bei der diagnostischen Koloskopie (vermutlich aufgrund von weniger Biopsien und Adenom-Entfernungen) nach positiven stuhlbasierten Screening-Tests, mit 14.6 größeren Blutungen pro 10.000 Koloskopien (95% CI, 9,4 bis 19,9) und 3,1 Perforationen pro 10.000 Koloskopien (95% CI, 2,3 bis 4,0).10 Wenn während der Koloskopie eine Sedierung eingesetzt wird, kann es selten zu kardiopulmonalen Ereignissen kommen (k=3, n=34.478); die genaue Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt. Andere schwerwiegende berichtete Schäden umfassen Infektionen und andere gastrointestinale Ereignisse (neben Blutungen und Perforationen). Einundzwanzig Studien schlossen Personen ein, die jünger als 50 Jahre alt waren, und 19 Studien berichteten über Unterschiede in der Schädigung mit dem Alter. Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass das Risiko für Blutungen und Perforationen mit zunehmendem Alter steigt. Die Vorbereitung des Darms für die Koloskopie, flexible Sigmoidoskopie und CT-Kolonographie kann zu Dehydrierung oder Elektrolyt-Ungleichgewichten führen, insbesondere bei älteren Erwachsenen oder Personen mit komorbiden Erkrankungen; genaue Schätzungen der Raten dieser Ereignisse sind nicht verfügbar.
Schäden durch die flexible Sigmoidoskopie wurden in 18 Beobachtungsstudien (n=395.077) berichtet.10 Die Raten schwerer Schäden lagen bei 0,5 Blutungen pro 10.000 Sigmoidoskopien (k=11; n=179.854; 95% CI, 0 bis 1,3) und 0,2 Perforationen pro 10.000 Sigmoidoskopien (k=11; n=359.679; 95% CI, 0,1 bis 0,4). Keine der Studien schloss Personen ein, die jünger als 50 Jahre waren, und es wurden keine Subgruppenanalysen zur Schädlichkeit nach Alter berichtet. Die Raten der Schäden durch diagnostische Koloskopie nach einer abnormalen flexiblen Sigmoidoskopie umfassen 20,7 größere Blutungen pro 10.000 Koloskopien (k=4; n=5.790; 95% CI, 8,2 bis 33,2) und 12,0 Perforationen pro 10.000 Koloskopien (k=4; n=23.022; 95% CI, 7,5 bis 16,5).
Schwerwiegende Schäden durch die CT-Kolonographie sind selten (k=19, n=90.133), und die berichtete Strahlendosis für die CT-Kolonographie reicht von 0,8 bis 5,3 mSv (verglichen mit einer durchschnittlichen jährlichen Hintergrund-Strahlendosis von 3,0 mSv pro Person in den USA).10 Extrakolonische Befunde bei der CT-Kolonographie sind häufig. Basierend auf 27 Studien, die 48.235 Teilnehmer einschlossen, wurden bei 1,3 % bis 11,4 % der Untersuchungen extrakolonische Befunde festgestellt, die eine Abklärung erforderten.10 Drei Prozent oder weniger Personen mit extrakolonischen Befunden erforderten eine definitive medizinische oder chirurgische Behandlung für einen Zufallsbefund. Einige wenige Studien deuten darauf hin, dass extrakolonische Befunde in älteren Altersgruppen häufiger vorkommen können. Eine langfristige klinische Nachbeobachtung extrakolonischer Befunde wurde in wenigen Studien berichtet, so dass es schwierig ist zu sagen, ob sie einen Nutzen oder Schaden der CT-Kolonographie darstellen.
Basierend auf der verfügbaren empirischen Evidenz10 wurden Schäden durch die Koloskopie (entweder eine Screening-Koloskopie, eine diagnostische Koloskopie im Anschluss an ein positives Screening-Ergebnis aus anderen Methoden oder eine Überwachungskoloskopie bei Personen, bei denen zuvor Adenome entdeckt wurden) in der CISNET-Modellierungsstudie als Hauptursache für Schäden durch die Darmkrebsvorsorge betrachtet.9 Daher wurden die Schäden als die Anzahl der mit dem Screening assoziierten Koloskopie-Komplikationen auf Lebenszeit quantifiziert und die Anzahl der Koloskopien auf Lebenszeit wurde als Proxy für die Belastung durch das Screening verwendet. Basierend auf der Mittelwertbildung der Schätzungen in den drei Modellen würden bei einem Screening im Alter von 45 bis 75 Jahren mit einer der von der USPSTF empfohlenen Strategien 1.535 bis 4.248 Koloskopien und 10 bis 16 Koloskopie-Komplikationen über die Lebenszeit von 1.000 gescreenten Erwachsenen erwartet (d. h. 1,5 bis 4,2 Koloskopien pro Person über die Lebenszeit und Komplikationen bei 1 von 63 bis 102 Erwachsenen, die im Alter von 45 bis 75 Jahren gescreent werden).9