NEBENWIRKUNGEN
Assoziiert mit Behandlungsabbruch
Neunzehn Prozent (537/2897) der Venlafaxin-Patienten in Phase-2- und Phase-3-Depressionsstudien brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Die häufigsten Ereignisse (≥ 1%), die mit einem Abbruch assoziiert waren und als arzneimittelbedingt angesehen wurden (d.h.,
Häufigkeit in kontrollierten Studien
Häufig beobachtete unerwünschte Ereignisse in kontrollierten klinischen Studien
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse, die mit der Einnahme von Venlafaxin-Tabletten, USP, assoziiert waren (Häufigkeit von 5 % oder mehr) und nicht mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Placebo behandelten Patienten auftraten (d. h., Inzidenz für Venlafaxin-Tabletten, USP mindestens doppelt so hoch wie für Placebo), abgeleitet aus der untenstehenden 1%-Inzidenztabelle, waren Asthenie, Schwitzen, Übelkeit, Verstopfung, Anorexie, Erbrechen, Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Nervosität, Angst, Zittern und verschwommenes Sehen sowie abnormale Ejakulation/Orgasmus und Impotenz bei Männern.
Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von 1 % oder mehr bei mit Venlafaxin-Tabletten, USP, behandelten Patienten auftraten
Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen auf, die mit einer Häufigkeit von 1 % oder mehr auftraten, und häufiger auftraten als in der Placebogruppe, bei Venlafaxin-Tabletten, USP-behandelten Patienten, die an kurzzeitigen (4 bis 8 Wochen) placebokontrollierten Studien teilnahmen, in denen den Patienten Dosen im Bereich von 75 bis 375 mg/Tag verabreicht wurden. Diese Tabelle zeigt den prozentualen Anteil der Patienten in jeder Gruppe, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mindestens ein Ereignis auftrat. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse wurden unter Verwendung der Standard-Terminologie des COSTART-Wörterbuchs klassifiziert.
Der Verordner sollte sich darüber im Klaren sein, dass diese Zahlen nicht zur Vorhersage der Häufigkeit von Nebenwirkungen in der üblichen medizinischen Praxis verwendet werden können, wo Patientencharakteristika und andere Faktoren von denen abweichen, die in den klinischen Studien vorherrschten. Ebenso können die zitierten Häufigkeiten nicht mit Zahlen verglichen werden, die aus anderen klinischen Untersuchungen mit unterschiedlichen Behandlungen, Anwendungen und Prüfern stammen. Die zitierten Zahlen geben dem verschreibenden Arzt jedoch eine gewisse Grundlage für die Abschätzung des relativen Anteils von medikamentösen und nichtmedikamentösen Faktoren an der Nebenwirkungshäufigkeit in der untersuchten Population.
TABELLE 2: Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse in 4- bis 8-wöchigen Placebo-kontrollierten klinischen Studien1
Dosisabhängigkeit der unerwünschten Ereignisse
Ein Vergleich der Raten unerwünschter Ereignisse in einer Studie mit fixer Dosierung, in der Venlafaxin-Tabletten, USP 75, 225 und 375 mg/Tag mit Placebo verglichen wurden, ergab eine Dosisabhängigkeit für einige der häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin-Tabletten, USP, wie in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Regel für die Aufnahme von Ereignissen war die Aufzählung von Ereignissen, die mit einer Inzidenz von 5 % oder mehr in mindestens einer der Venlafaxin-Gruppen auftraten und deren Inzidenz mindestens doppelt so hoch war wie die Placebo-Inzidenz in mindestens einer Venlafaxin-Tabletten, USP-Gruppe. Tests auf mögliche Dosisbeziehungen für diese Ereignisse (Cochran-Armitage-Test, mit einem Kriterium von exakt 2-seitigem p-Wert ≤ 0,05) legten eine Dosisabhängigkeit für mehrere unerwünschte Ereignisse in dieser Liste nahe, einschließlich Schüttelfrost, Bluthochdruck, Anorexie, Übelkeit, Unruhe, Schwindel, Somnolenz, Tremor, Gähnen, Schwitzen und abnormale Ejakulation.
TABELLE 3: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen unter der Behandlung in einer Dosisvergleichsstudie
Anpassung an bestimmte unerwünschte Ereignisse
Über einen Zeitraum von 6 Wochen gab es Hinweise auf eine Anpassung an einige unerwünschte Ereignisse bei fortgesetzter Therapie (z.B.,
Vitalzeichenveränderungen
Die Behandlung mit Venlafaxin-Tabletten, USP (gemittelt über alle Dosisgruppen) war in klinischen Studien mit einem mittleren Anstieg der Pulsfrequenz von etwa 3 Schlägen pro Minute verbunden, verglichen mit keiner Veränderung unter Placebo. In einer Studie mit flexibler Dosierung, mit Dosen im Bereich von 200 bis 375 mg/Tag und einer mittleren Dosis von mehr als 300 mg/Tag, wurde der mittlere Puls um etwa 2 Schläge pro Minute erhöht, verglichen mit einer Abnahme von etwa 1 Schlag pro Minute unter Placebo.
In kontrollierten klinischen Studien wurde Venlafaxin-Tabletten, USP mit mittleren Erhöhungen des diastolischen Blutdrucks im Bereich von 0,7 bis 2,5 mm Hg im Durchschnitt über alle Dosisgruppen assoziiert, verglichen mit mittleren Abnahmen im Bereich von 0,9 bis 3,8 mm Hg für Placebo. Es besteht jedoch eine Dosisabhängigkeit des Blutdruckanstiegs (siehe WARNHINWEISE).
Laborveränderungen
Von den serumchemischen und hämatologischen Parametern, die während der klinischen Studien mit Venlafaxin-Tabletten, USP, überwacht wurden, wurde nur für das Serumcholesterin ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo festgestellt. In Studien vor der Markteinführung war die Behandlung mit Venlafaxin-Tabletten, USP, mit einem mittleren Anstieg des Gesamtcholesterins um 3 mg/dL verbunden.
Patienten, die in placebokontrollierten 12-monatigen Verlängerungsstudien mindestens 3 Monate lang mit Venlafaxin-Tabletten, USP, behandelt wurden, hatten einen mittleren Anstieg des Gesamtcholesterins um 9,1 mg/dL im Vergleich zu einem Rückgang von 7,1 mg/dL bei den mit Placebo behandelten Patienten. Dieser Anstieg war abhängig von der Studiendauer und war tendenziell größer bei höheren Dosen. Klinisch relevante Erhöhungen des Serumcholesterins, definiert als 1) eine endgültige Erhöhung des Serumcholesterins unter der Therapie um ≥ 50 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert und auf einen Wert ≥ 261 mg/dL oder 2) eine durchschnittliche Erhöhung des Serumcholesterins unter der Therapie um ≥ 50 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert und auf einen Wert ≥ 261 mg/dL, wurden bei 5,3 % der mit Venlafaxin behandelten Patienten und bei 0.
EKG-Veränderungen
In einer Analyse der EKGs von 769 Patienten, die mit Venlafaxin-Tabletten, USP, behandelt wurden, und 450 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien mit Placebo behandelt wurden, war der einzige statistisch signifikante Unterschied, der bei der Herzfrequenz beobachtet wurde, ein mittlerer Anstieg von 4 Schlägen pro Minute für Venlafaxin-Tabletten, USP, gegenüber dem Ausgangswert. In einer Studie mit flexibler Dosierung, mit Dosen im Bereich von 200 bis 375 mg/Tag und einer mittleren Dosis von mehr als 300 mg/Tag, betrug die mittlere Veränderung der Herzfrequenz 8,5 Schläge pro Minute im Vergleich zu 1,7 Schlägen pro Minute für Placebo (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Allgemeines, Anwendung bei Patienten mit Begleiterkrankungen).
Andere Ereignisse, die während der Vorvermarktungsbewertung von Venlafaxin beobachtet wurden
Während der Vorvermarktungsbewertung wurden mehrere Dosen von Venlafaxin-Tabletten, USP an 2897 Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien verabreicht. Darüber hinaus wurden im Rahmen der Bewertung vor der Markteinführung von Venlafaxin-Hydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung mehrere Dosen an 705 Patienten in Phase-3-Studien zu Major Depression verabreicht und Venlafaxin-Tabletten, USP wurden an 96 Patienten verabreicht. Während der Bewertung vor der Markteinführung wurden außerdem Mehrfachdosen von Venlafaxin-Hydrochlorid-Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung an 1381 Patienten in Phase-3-Studien zu GAD und an 277 Patienten in Phase-3-Studien zu sozialen Angststörungen verabreicht. Die Bedingungen und die Dauer der Exposition gegenüber Venlafaxin in beiden Entwicklungsprogrammen waren sehr unterschiedlich und umfassten (in sich überschneidenden Kategorien) offene und Doppelblindstudien, unkontrollierte und kontrollierte Studien, stationäre (nur Venlafaxin-Tabletten, USP) und ambulante Studien, Fixdosierungs- und Titrationsstudien. Folglich ist es nicht möglich, eine aussagekräftige Schätzung des Anteils der Personen mit unerwünschten Ereignissen abzugeben, ohne zunächst ähnliche Arten von unerwünschten Ereignissen in eine kleinere Anzahl von standardisierten Ereigniskategorien zu gruppieren.
In den folgenden Tabellen wurden die gemeldeten unerwünschten Ereignisse unter Verwendung einer standardisierten COSTART-basierten Wörterbuchterminologie klassifiziert. Die dargestellten Häufigkeiten stellen daher den Anteil der 5356 Patienten dar, die mehrere Dosen einer der beiden Venlafaxin-Formulierungen erhalten haben und bei denen ein Ereignis des genannten Typs bei mindestens einer Gelegenheit während der Behandlung mit Venlafaxin aufgetreten ist. Eingeschlossen sind alle gemeldeten Ereignisse mit Ausnahme derer, die bereits inTABELLE 2 aufgeführt sind, und derjenigen Ereignisse, für die eine medikamentöse Ursache fern lag. Wenn der COSTART-Begriff für ein Ereignis so allgemein war, dass er nicht aussagekräftig war, wurde er durch einen aussagekräftigeren Begriff ersetzt. Es ist wichtig zu betonen, dass die berichteten Ereignisse zwar während der Behandlung mit Venlafaxin auftraten, aber nicht notwendigerweise durch Venlafaxin verursacht wurden.
Die Ereignisse sind weiter nach Körpersystemen kategorisiert und in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Definitionen aufgelistet: häufige unerwünschte Ereignisse sind definiert als solche, die einmal oder mehrmals bei mindestens 1/100 Patienten auftreten; seltene unerwünschte Ereignisse sind solche, die bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auftreten; seltene Ereignisse sind solche, die bei weniger als 1/1000 Patienten auftreten.
Gesamtkörper- Häufig: Unfallverletzung, Brustschmerzen substernal, Nackenschmerzen; Selten: Gesichtsödem, Verletzungsabsicht, Unwohlsein, Moniliasis, Nackensteifigkeit, Beckenschmerzen, Photosensibilitätsreaktion, Suizidversuch, Entzugssyndrom; Selten: Appendizitis, Bakteriämie, Karzinom, Zellulitis.
Kardiovaskuläres System- Häufig: Migräne; Selten:Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Extrasystolen, Hypotonie, periphere vaskuläre Störungen (hauptsächlich kalte Füße und/oder kalte Hände), Synkope, Thrombophlebitis; Selten:Aortenaneurysma, Arteriitis, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bigeminie, Bradykardie, Schenkelblock, Kapillarfragilität, kardiovaskuläre Störung (Mitralklappen- und Durchblutungsstörung), zerebrale Ischämie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Herzstillstand, mukokutane Blutung, Myokardinfarkt, Blässe.
Verdauungssystem- Häufig: Aufstoßen; Selten:Bruxismus, Kolitis, Dysphagie, Zungenödem, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Magen-Darm-Geschwür, Gingivitis, Glossitis, Rektalblutung, Hämorrhoiden, Melena, orale Moniliasis, Stomatitis, Mundgeschwüre;Selten: Cheilitis, Cholezystitis, Cholelithiasis, Duodenitis, Ösophaguskrampf, Hämatemesis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischblutung, Hepatitis, Ileitis, Gelbsucht, Darmverschluss, Parotitis, Parodontitis, Proktitis, erhöhter Speichelfluss, weicher Stuhl, Zungenverfärbung.
Endokrines System- Selten: Kropf, Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenknoten, Schilddrüsenentzündung.
Hämisches und lymphatisches System- Häufig: Ekchymose; Selten: Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozythämie, Thrombozytopenie; Selten: Basophilie, erhöhte Blutungszeit, Zyanose, Eosinophilie, Lymphozytose, Multiples Myelom, Purpura.
Stoffwechsel und Ernährung- Häufig: Ödeme, Gewichtszunahme; Selten: alkalische Phosphatase erhöht, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypokaliämie, SGOT (AST) erhöht, SGPT (ALT) erhöht, Durst; Selten: Alkoholunverträglichkeit, Bilirubinämie, BUN erhöht, Kreatinin erhöht, Diabetes mellitus, Glykosurie, Gicht, Heilungsstörungen, Hämochromatose, Hypercalcinurie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypocholesterinämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoproteinämie, Urämie.
Muskuloskelettales System- Selten: Arthritis, Arthrose, Knochenschmerzen, Knochensporne, Bursitis, Beinkrämpfe, Myasthenie, Tenosynovitis; Selten: pathologische Fraktur, Myopathie, Osteoporose, Osteosklerose, Plantarfasziitis, rheumatoide Arthritis, Sehnenriss.
Nervensystem- Häufig: Trismus, Schwindel; Selten:Akathisie, Apathie, Ataxie, zirkumorale Parästhesie, ZNS-Stimulation, Emotionalität, Euphorie, Halluzinationen, Feindseligkeit, Hyperästhesie, Hyperkinesie, Hypotonie, Inkoordination, gesteigerte Libido, manische Reaktion, Myoklonus, Neuralgie, Neuropathie, Psychose, Krampfanfall, abnorme Sprache, Stupor; Selten:Akinesie, Alkoholmissbrauch, Aphasie, Bradykinesie, buccoglossales Syndrom, zerebrovaskulärer Unfall, Bewusstseinsverlust, Wahnvorstellungen, Demenz, Dystonie, Gesichtslähmung, Trunkenheitsgefühl, abnormaler Gang, Guillain-Barre-Syndrom, Hyperchlorhydrie, Hypokinesie, Impulskontrollschwierigkeiten, Neuritis, Nystagmus, paranoide Reaktion, Parese, psychotische Depression, Reflexe vermindert, Reflexe erhöht, Suizidgedanken, Torticollis.
Atemwege- Häufig: Bronchitis, Dyspnoe; Selten: Asthma, Bruststauung, Epistaxis, Hyperventilation, Laryngismus, Laryngitis, Pneumonie, Stimmveränderung; Selten: Atelektase, Hämoptyse, Hypoventilation, Hypoxie, Larynxödem, Pleuritis, Lungenembolie, Schlafapnoe.
Haut und Anhangsgebilde- Selten: Akne, Alopezie, brüchige Nägel, Kontaktdermatitis, trockene Haut, Ekzem, Hauthypertrophie, makulopapulöser Ausschlag, Psoriasis, Urtikaria; Selten: Erythema nodosum, exfoliative Dermatitis, lichenoide Dermatitis, Haarverfärbung, Hautverfärbung, Furunkulose, Hirsutismus, Leukoderma, petechialer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulobullöser Ausschlag, Seborrhoe, Hautatrophie, Hautstriae.
Spezielle Sinne- Häufig: Akkommodationsstörungen, Sehstörungen; Selten: Katarakt, Bindehautentzündung, Hornhautläsion, Diplopie, trockene Augen, Augenschmerzen, Hyperakusis, Otitis media, Parosmie, Photophobie, Geschmacksverlust, Gesichtsfelddefekt; Selten:Blepharitis, Chromatopsie, Bindehautödem, Taubheit, Exophthalmus, Winkelschließungsglaukom, Netzhautblutung, subkonjunktivale Blutung, Keratitis, Labyrinthitis, Miosis, Papillenödem, verminderter Pupillenreflex, Otitis externa, Skleritis, Uveitis.
* Bezogen auf die Anzahl der Männer und Frauen, soweit zutreffend.
Berichte nach Markteinführung
Freiwillige Berichte über andere unerwünschte Ereignisse, die in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin stehen, die seit der Markteinführung eingegangen sind und die möglicherweise keinen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung von Venlafaxin haben, umfassen die folgenden: Agranulozytose, Anaphylaxie, Angioödem, Aplastikanämie, Katatonie, angeborene Anomalien, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, CPK-Erhöhung, tiefe Venenthrombophlebitis, Delirium, EKG-Anomalien wie QT-Verlängerung; Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und seltene Berichte über Kammerflimmern und ventrikuläre Tachykardie, einschließlich Torsade de pointes; Toxisch-pidermale Nekrolyse/Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, extrapyramidale Symptome (einschließlich Dyskinesie und tardive Dyskinesie), Winkelverschlussglaukom, Blutungen (einschließlich Augen- und Magen-Darm-Blutungen), hepatische Ereignisse (einschließlich GGT-Erhöhung; Anomalien von nicht spezifizierten Leberfunktionstests; Leberschäden, -nekrose oder -versagen; und Fettleber), interstitielle Lungenerkrankung, unwillkürliche Bewegungen, LDH-Erhöhung, Neutropenie, nächtliche Schweißausbrüche, Pankreatitis, Panzytopenie, Panik, Prolaktinerhöhung, Nierenversagen, Rhabdomyolyse, schockartige elektrische Empfindungen oder Tinnitus (in einigen Fällen nach dem Absetzen von Venlafaxin oder dem Verringern der Dosis) und das Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonsekretion (in der Regel bei älteren Menschen).
Es gab Berichte über erhöhte Clozapin-Spiegel, die zeitlich mit unerwünschten Ereignissen, einschließlich Krampfanfällen, nach Zugabe von Venlafaxin verbunden waren. Es gab Berichte über Erhöhungen der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit oder des INR-Wertes, wenn Venlafaxin an Patienten verabreicht wurde, die eine Warfarin-Therapie erhielten.
Kontrollierte Substanz
Venlafaxin-Tabletten, USP sind keine kontrollierte Substanz.
Physikalische und psychische Abhängigkeit
In-vitro-Studien zeigten, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiat-, Benzodiazepin-, Phencyclidin- (PCP) oder N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptoren hat.
Venlafaxin zeigte bei Nagetieren keine signifikante ZNS-stimulierende Aktivität. In Studien zur Drogendiskriminierung bei Primaten zeigte Venlafaxin keine signifikante Stimulanzien- oder Depressiva-Missbrauchshaftung.
Diskontinuierungseffekte wurden bei Patienten, die Venlafaxin erhielten, berichtet (siehe „Dosierung und Anwendung“).
Während Venlafaxin-Tabletten, USP in klinischen Studien nicht systematisch auf sein Missbrauchspotenzial untersucht wurden, gab es in den klinischen Studien keine Hinweise auf drogensuchendes Verhalten. Es ist jedoch nicht möglich, auf der Grundlage von Erfahrungen vor der Markteinführung vorherzusagen, inwieweit ein ZNS-aktives Arzneimittel nach dem Inverkehrbringen missbräuchlich verwendet, abgezweigt und/oder missbraucht wird.Folglich sollten Ärzte Patienten sorgfältig auf Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte untersuchen und diese Patienten engmaschig überwachen und sie auf Anzeichen für einen Missbrauch von Venlafaxin-Tabletten, USP (z. B.,
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Effexor (Venlafaxinhydrochlorid)