Als er seine Karriere begann, war Nashville auf poppige „Urban Cowboy“-Musik ausgerichtet, und Yoakams Marke der hippen Honky-Tonk-Musik wurde nicht als marktfähig angesehen.
Nachdem er in Nashville nicht viel erreicht hatte, zog Yoakam nach Los Angeles und arbeitete daran, seine spezielle Marke des neuen Honky Tonk oder der „Hillbilly“-Musik (wie er sie nannte) in die 1980er Jahre zu bringen. Da er alle seine eigenen Songs schrieb und weiterhin hauptsächlich außerhalb der traditionellen Country-Musik-Kanäle auftrat, absolvierte er viele Shows in Rock- und Punkrock-Clubs rund um Los Angeles und spielte mit Roots-Rock- oder Punk-Rock-Acts wie The Blasters (Yoakam erzielte mit seiner Version ihres Songs „Long White Cadillac“ einen kleinen Video-Hit), Los Lobos und X. Dies half ihm, sein Publikum über die typischen Country-Musik-Fans hinaus zu diversifizieren, und sein authentischer Honky-Tonk-Revivalismus brachte dem Rock-Publikum die Country-Musik näher.
Yoakams Aufnahmedebüt war die selbstfinanzierte EP Guitars, Cadillacs, Etc, Etc. auf dem Independent-Label Oak Records, produziert von Lead-Gitarrist Pete Anderson; diese wurde später von Reprise Records mit einigen zusätzlichen Tracks als seine Debüt-LP bei einem Major-Label, Guitars, Cadillacs, Etc., Etc. von 1986, wiederveröffentlicht. Die Platte kam während eines Umbruchs in der Country-Musik auf den Markt: Die urbane Cowboy-Musik war aus der Mode gekommen, und neotraditionelle Musik, die auf klassischen Stilen basierte, wie Yoakams honky-tonk-inspirierte Musik, war nun gefragt. Die LP war ein Durchbruchshit und brachte seine ersten beiden Hit-Singles hervor: „Honky Tonk Man“, ein Remake des Johnny-Horton-Songs, und den Titeltrack „Guitars, Cadillacs“. Sein stilvolles Video „Honky Tonk Man“ war das erste Country-Musikvideo, das jemals auf MTV lief. Die Folge-LP, Hillbilly Deluxe, war ebenso erfolgreich. Seine dritte LP, Buenas Noches from a Lonely Room, enthielt seine erste Nr. 1, ein Duett mit seinem musikalischen Idol, Buck Owens, auf „Streets of Bakersfield“. Das 1990er Album If There Was a Way war ein weiterer Verkaufsschlager. Es verkaufte sich über 2 Millionen Mal und wurde in den USA mit Doppelplatin ausgezeichnet, außerdem brachte es fünf Top-50-Singles hervor.
Im Jahr 1993 veröffentlichte Yoakam sein bis dato erfolgreichstes Album This Time, das dreifachen Platinstatus erreichte.
Yoakams Song „Readin‘, Rightin‘, Route 23“ ist eine Hommage an den Umzug seiner Kindheit aus Kentucky und ist nach einem lokalen Ausdruck benannt, der die Route beschreibt, die ländliche Kentuckianer nahmen, um einen Job außerhalb der Kohleminen zu finden. (Die U.S. Route 23 verläuft von Kentucky aus nach Norden durch Columbus und Toledo, Ohio, und durch die Automobilzentren von Michigan.) Anstelle des Standardsatzes, dass ihre Grundschulen „die drei Rs“ von „Readin‘, ‚Ritin‘, and ‚Rithmetic“ lehrten, pflegten die Kentucker zu sagen, dass die drei Rs, die sie lernten, „Readin‘, ‚Ritin‘, and Route 23 North“ waren.
Johnny Cash nannte Yoakam einmal als seinen Lieblings-Countrysänger. Chris Isaak nannte ihn den besten Songwriter, der je einen Stift zu Papier gebracht hat. Time nannte ihn „A Renaissance Man“ und Vanity Fair erklärte, dass „Yoakam die Kluft zwischen der Lust des Rock und der Klage des Country überwindet.“ Neben seinen Bluegrass- und Honky-Tonk-Wurzeln hat er viele Rockabilly-Songs im Stil von Elvis Presley geschrieben oder gecovert, darunter seine Coverversionen von Queens „Crazy Little Thing Called Love“ im Jahr 1999 und Presleys „Suspicious Minds“ im Jahr 1992. Er nahm 1997 eine Coverversion von The Clash’s „Train in Vain“ auf, eine Coverversion des Grateful Dead Songs „Truckin'“, sowie Cheap Trick’s „I Want You to Want Me“. Er wurde nie nur mit Country-Musik in Verbindung gebracht; auf vielen frühen Tourneen spielte er mit Hardcore-Punk-Bands wie Hüsker Dü, und spielte viele Shows in der Gegend von Los Angeles mit Roots/Punk/Rock & Roll-Acts. Auf seinen mittleren und späteren Platten verzweigte er sich in verschiedene Stile, coverte Rock & Roll, Punk, 1960er Jahre, Blues-basierten „Boogie“ wie ZZ Top und schrieb abenteuerlichere Songs wie „A Thousand Miles From Nowhere“. Im Jahr 2003 lieferte er Hintergrundgesang auf Warren Zevons letztem Album „The Wind“.
Im Jahr 2000 veröffentlichte Yoakam dwightyoakamacoustic.net, ein Album mit akustischen Solo-Versionen vieler seiner Hits.
2005 erschien Yoakams gut rezensiertes Album Blame the Vain bei New West Records. Außerdem veröffentlichte er am 23. Oktober 2007 ein Buck Owens gewidmetes Album, Dwight Sings Buck. Sein Duett mit Michelle Branch, ein Song mit dem Titel „Long Goodbye“, wurde Anfang 2011 als kostenloser Download auf ihrer offiziellen Website veröffentlicht.
Im Juli 2011 unterschrieb Yoakam erneut bei Warner Bros. Nashville und kündigte an, ein neues Album zu veröffentlichen. 3 Pears wurde am 18. September 2012 mit zwölf neuen Tracks veröffentlicht. Produziert von ihm, enthält es eine Zusammenarbeit mit Beck. 3 Pears wurde von den Kritikern begeistert aufgenommen und brachte ihm das höchstplatzierte Debüt seiner Karriere in den Billboard 200 und Billboard Country Albums Charts ein. 3 Pears erreichte am 29. Oktober 2012 Platz 1 der Americana Radio Charts und brach damit den Rekord für die meisten Wochen auf Platz 1 der Americana Radio Charts im Jahr 2012. Bis Ende 2012 wurde es auf jährlichen „Best of“-Listen von NPR, Rolling Stone, American Songwriter, AOL’s The Boot, Entertainment Weekly, The Village Voice und Rhapsody genannt und wurde in mehr „Best of 2012“-Listen von Kritikern aufgenommen als jeder andere Künstler im Country-Genre.
Im Juni 2014 platzierte der Rolling Stone den Song „Guitars, Cadillacs“ auf Platz 94 in seiner Liste der 100 besten Country-Songs.
Im Februar 2015 kündigte Yoakam ein neues Studioalbum an, das den Titel Second Hand Heart trägt und am 14. April veröffentlicht wurde. Im Jahr 2016 unterstützte er das Album mit einem Auftritt beim C2C: Country to Country Festival in Europa. Er trat bei den Americana Music Honors & Awards auf und kündigte an, dass er an einem neuen Album mit ausschließlich Bluegrass-Songs arbeitet. Das Album, Swimmin‘ Pools, Movie Stars…, wurde im September 2016 veröffentlicht.
Im Jahr 2018 begab sich Yoakam auf die LSD Tour mit Lucinda Williams und Steve Earle.