Er wurde 1886 in Mexiko geboren. Er fing früh an; man erzählt sich, dass er mit drei Jahren an den Wänden seines Hauses malte, aber anstatt ihn zu bestrafen, stellten seine Eltern Kreidetafeln und Leinwände auf, um ihn zu ermutigen. Er ging zum Studium nach Europa, wo er sich mit Pablo Picasso anfreundete – er sagte einmal: „Ich habe nie an Gott geglaubt, aber ich glaube an Picasso“ – und studierte Werke von Paul Gaugin und Henri Matisse. Die politischen Unruhen des frühen 20. Jahrhunderts, insbesondere die mexikanische und die russische Revolution, trieben ihn dazu an, Kunst zu schaffen, die die Herausforderungen, Kämpfe und Triumphe des täglichen Lebens für alltägliche Menschen widerspiegelt. Nachdem er als Kubist begonnen hatte, wurde er zum Wandmaler, der mit von der mexikanischen Regierung finanzierten Werken an öffentlichen Gebäuden die Kultur und Geschichte Mexikos feierte; das Museum of Modern Art in New York City nennt ihn „einen der bekanntesten Vertreter des mexikanischen Muralismus“. Er und Kahlo teilten ein leidenschaftliches Interesse am Kommunismus, und einer seiner Aufträge für die Rockefeller-Familie in New York City wurde von den Auftraggebern zerstört, weil er ein Porträt von Wladimir Lenin enthielt.
Obwohl er auch Bildhauer war, kehrte er, als die Aufträge für Wandgemälde in den 1930er Jahren eine Zeit lang versiegten, zu anderen Formen der Malerei zurück. Von 1945-51 schuf er eine neue Serie von Wandbildern in Mexiko. Mitte der 1950er Jahre erkrankte er an Krebs. Er heiratete zum fünften Mal, mit seiner Kunsthändlerin Emma Hurtado, und starb 1957 an Herzversagen.