Diskussion
Im Jahr 1985 wurde das abnorme Gen beim Morbus Wilson dem langen Arm des Chromosoms 1314 zugeordnet und 1993 identifiziert und kloniert.23 Das Morbus-Wilson-Protein mit der Bezeichnung ATP7B scheint eine kupfertransportierende ATPase vom P-Typ zu sein, die vermutlich Kupfer durch Zellmembranen transportiert, obwohl seine genaue Position und Funktion im Hepatozyten unbekannt sind.23 Im Gegensatz zur Hämochromatose, bei der die überwiegende Mehrheit der Fälle durch einen leicht zugänglichen Labortest auf die ein oder zwei Schlüsselmutationen des Hämochromatose-Gens (HFE) identifiziert werden kann,15 bleibt die Diagnose des Morbus Wilson potenziell schwierig. Wir müssen uns immer noch auf eine Konstellation von klinischen Merkmalen und Labortests verlassen und nicht auf einen einzigen Test für das abnorme Gen. Das liegt daran, dass ATP7B von Mutationen an vielen Stellen betroffen sein kann; bisher wurden etwa 70 bei Patienten mit Morbus Wilson identifiziert,4 und es ist wahrscheinlich, dass noch viele weitere dokumentiert werden müssen. Darüber hinaus können einzelne Patienten zwei verschiedene Mutationen tragen, eine auf jedem Chromosomenpaar.
In der vorliegenden Studie waren die Hauptkriterien, die bei Patienten mit suggestiven hepatischen und/oder neurologischen klinischen Merkmalen auf die Diagnose Morbus Wilson hinwiesen, das Vorhandensein von Kayser-Fleischer-Ringen, ein niedriges Serum-Caeruloplasmin und eine erhöhte Kupferausscheidung im Urin. Bei Patienten mit nicht-fulminanten Präsentationen führt die Kombination von Kayser-Fleischer-Ringen und niedrigem Serum-Caeruloplasmin praktisch zur Diagnose des Morbus Wilson.1 Diese Kombination war nur bei 12 unserer 22 Patienten (55 %) mit nicht-fulminanten Präsentationen vorhanden; die anderen 10 (45 %) erforderten weitere Überlegungen, bevor die Diagnose als gesichert angesehen werden konnte. Bei neun dieser 10 Patienten konnte durch die Bestimmung der Leberkupferkonzentration die Diagnose des Morbus Wilson gestellt werden. Bei Patient 19, der ein normales Serum-Caeruloplasmin und keine Kayser-Fleischer-Ringe hatte, beruhte die Diagnose in erster Linie auf einer charakteristischen 64Cu-Plasma-Verschwindungskurve und einer hohen Kupferausscheidung im Urin. Nach sechs Jahren kontinuierlicher Penicillamin-Behandlung entwickelte der Patient eine Leberdekompensation und erhielt eine Lebertransplantation. Die explantierte Leber erwies sich als zirrhotisch, der Kupfergehalt der Leber jedoch als normal. Dies könnte ein Fehler bei der Probenahme gewesen sein,16 da es ungewöhnlich ist, dass eine Penicillamin-Behandlung die Kupferkonzentration in der Leber wieder normalisiert.17
Die Caeruloplasmin-Konzentrationen wurden zunächst mit der Oxidase-Methode und anschließend mit Immunpräzipitationsmethoden gemessen. Alle Patienten hatten niedrige Caeruloplasmin-Konzentrationen, wenn sie mit der Oxidase-Methode gemessen wurden, die nur die kupferhaltige Form von Caeruloplasmin erkennt; wohingegen 18 von 25 Patienten (72 %) niedrige Caeruloplasmin-Werte mit der Immunpräzipitations-Methode hatten, die nicht nur blaues kupferhaltiges Caeruloplasmin, sondern auch farbloses Apocaeruloplasmin erkennen kann.18 So kann ein wirklich niedriges Caeruloplasmin übersehen werden, weil die Immunpräzipitationsmethode einen falsch hohen Wert ergibt, ein Punkt, der von Steindl et al. in ihrer Serie5 und im begleitenden Editorial diskutiert wird.18
Bei Patienten mit fulminantem Leberversagen kann die Diagnose des Morbus Wilson besonders schwierig sein. Kayser-Fleischer-Ringe können fehlen,519 und die Caeruloplasmin-Konzentrationen können entweder fälschlicherweise erhöht sein, da es sich um einen Akute-Phase-Reaktanten handelt, oder niedrig, aufgrund eines Leberzellversagens aus anderen Ursachen.20 Eine Leberbiopsie ist möglicherweise nicht ohne weiteres möglich. Die Diagnose wird durch den Befund einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie,21 einer hohen Nicht-Kaeruloplasmin-Kupferkonzentration,19 und einer stark erhöhten Kupferausscheidung im Urin unterstützt.6 Ein weiterer Hinweis auf die Diagnose bei Patienten mit fulminantem Leberversagen ist, dass die ALT und ALP nur leicht erhöht sind,19 wie bei unseren Patienten. Diese ALT-Konzentrationen stehen in starkem Kontrast zu denen, die normalerweise bei fulminantem Leberversagen aufgrund von Viren, Medikamenten oder Toxinen gefunden werden. Trotz der potenziellen diagnostischen Schwierigkeiten wiesen alle unsere acht Patienten Merkmale auf, die die klinische Diagnose des Morbus Wilson zuließen.
Keiner unserer Patienten unterzog sich einer Haplotyp-Analyse, um die vorhandenen speziellen Mutationen zu identifizieren oder die Diagnose des Morbus Wilson zu stellen. Wäre ein solcher Test verfügbar gewesen, hätte er hilfreich sein können, insbesondere bei der Bestimmung des Krankheitsstatus bei den Patienten 4, 16, 17 und 18, die asymptomatische Geschwister von Indexfällen522 waren und keine Kayser-Fleischer-Ringe aufwiesen. Die Diagnose wurde bei drei von ihnen vermutet, weil sie niedrige Caeruloplasmin-Konzentrationen aufwiesen, und bei dem vierten aufgrund einer erhöhten Kupferausscheidung im Urin und abnormaler Leberfunktionstests; alle vier hatten deutlich erhöhte Leberkupferkonzentrationen (Tabelle 1). Es ist möglich, dass wir ohne Haplotyp-Analyse immer noch ein asymptomatisches Geschwisterkind ohne abnorme Laborbefunde übersehen haben.5 Wir glauben jedoch nicht, dass das Risiko einer routinemäßigen Leberbiopsie bei Geschwistern gerechtfertigt ist, wenn es keine klinischen oder biochemischen Hinweise auf Morbus Wilson gibt.
Steindl und Kollegen5 haben kürzlich die diagnostischen Herausforderungen des Morbus Wilson bei 55 Fällen beschrieben, die über einen Zeitraum von 29 Jahren ab 1967 gesehen wurden. Obwohl viele ihrer Patienten (teilweise im Nachhinein) auf die His 1069 Gln-Mutation untersucht wurden, die in ihrem Land die häufigste Mutation zu sein scheint, war sie nur in einem Fall von praktischer diagnostischer Hilfe, einem Geschwisterkind, das keine abnormen klinischen oder Laborbefunde hatte. Es wurde festgestellt, dass sie homozygot für das Morbus-Wilson-Gen war, und eine anschließende Leberbiopsie zeigte eine 20-fache Erhöhung des Leberkupfers.23
Wie in der vorliegenden Studie musste sich die Gruppe um Steindl5 auf eine sorgfältige klinische Beurteilung zusammen mit einem oder mehreren Laborbefunden verlassen, und es war offensichtlich, dass Patienten mit Leberanomalien die größeren diagnostischen Schwierigkeiten bereiteten. Zum Beispiel hatten 90% der Patienten mit einer neurologischen Präsentation Kayser-Fleischer-Ringe und 85% eine niedrige Caeruloplasmin-Konzentration; bei einer Leberpräsentation hatten jedoch nur 44% Kayser-Fleischer-Ringe und 60% eine reduzierte Caeruloplasmin-Konzentration. Vier Patienten erhielten einen Versuch mit Penicillamin aufgrund einer positiven Familienanamnese, erhöhtem Kupfer im Urin oder einer erhöhten, aber nicht diagnostizierten Kupferkonzentration in der Leber.24 Die Autoren sahen die Diagnose durch ein „günstiges klinisches Ansprechen und eine hohe Kupferausscheidung im Urin“ nach Penicillamin-Behandlung als gesichert an. Im Gegensatz zu Steindl et al. haben wir das Ansprechen auf die Penicillamin-Behandlung nicht als diagnostisches Kriterium betrachtet. Wir glauben, dass es besser ist, zu Beginn zu versuchen, eine Diagnose zu stellen, angesichts der Auswirkungen auf die Familie und der Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung des Patienten, und wir stimmen mit Schilsky und Sternlieb überein,18 dass ein Versuch mit Penicillamin ein diagnostisches Dilemma in der Regel nicht auflösen wird. Weitere Tests wie die 64Cu-Verschwindung oder die transjuguläre Leberbiopsie werden dazu beitragen, eine größere diagnostische Sicherheit bei dem schwierigen Patienten zu erreichen, bei dem eine abnorme Gerinnung eine konventionelle Biopsie ausschließt. Wir halten den von Steindl und Kollegen5 vorgestellten Algorithmus für die Untersuchung und Diagnose des Morbus Wilson für einen nützlichen Leitfaden. Wir sind der Meinung, dass die Leberbiopsie mit quantitativer Kupferbestimmung der „Goldstandard“ für die Diagnose bleibt.
Es ist weithin anerkannt, dass die meisten Patienten die Symptome zwischen dem fünften und 30. Lebensjahr entwickeln und dass neurologische Präsentationen eher in den über zwanziger Jahren auftreten.25 In der vorliegenden Studie waren die Patienten mit neurologischen Merkmalen 12, 17 und 19 Jahre alt. Noch wichtiger ist, dass sieben unserer 30 Patienten 30 Jahre und älter waren, der älteste war 58; diese sieben Patienten präsentierten sich ohne neurologische Erkrankung. Drei der sieben (Nr. 18, 21 und 22) hatten noch keine Zirrhose entwickelt. Es könnte sich herausstellen, dass die Art und das Ausmaß des Gendefekts das Alter des Ausbruchs der Krankheit bestimmt,26 aber das muss noch festgestellt werden. Es scheint jedoch, dass die His 1069 Gln-Mutation mit einem späteren Ausbruch der Krankheit assoziiert ist.26 Unsere Befunde und die anderer Forscher510 machen Kliniker darauf aufmerksam, dass Morbus Wilson bei Patienten weit über 30 Jahre alt sein kann.
Morbus Wilson bleibt gelegentlich eine schwer zu stellende Diagnose. Während die Haplotyp-Analyse bei der Identifizierung eines homozygoten Patienten mit Morbus Wilson beim Screening der Geschwister eines Index-Falls hilfreich sein kann, ist sie bei der de novo-Diagnose angesichts der großen Anzahl von Mutationen, die vorhanden sein können, noch nicht hilfreich. Man muss sich nach wie vor auf einen hohen klinischen Verdachtsindex verlassen, der dazu führt, dass die entsprechenden Untersuchungen durchgeführt werden. Es gibt nicht den einen Test, der völlig zuverlässig ist, aber die Diagnose kann in der Regel gestellt oder ausgeschlossen werden, vorausgesetzt, jemand denkt daran.