Diskussion
Patienten mit COPD, die hyperkapnisch waren, erreichten bei maximaler freiwilliger Anstrengung eine fast vollständige Aktivierung des Zwerchfells, während Patienten mit Normokapnie eine geringere und variablere Aktivierung zeigten.
Die Reaktion der Atmungsmotorik auf eine akute Erhöhung des Beatmungsbedarfs, bewertet durch die Berechnung des Verhältnisses von Ruhe-P0,1 zu P0,1, das am Ende der CO2-Rückatmung aufgezeichnet wurde, war in beiden Patientengruppen von ähnlicher Größenordnung, mit erheblicher Überlappung zwischen den normokapnischen und hyperkapnischen Patienten. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Reserve des Atemzentrums bei hyperkapnischen und normokapnischen Patienten wirklich gleichwertig ist oder dass das Verhältnis von Ruhe-P0,1 zu P0,1 am Ende einer hyperkapnischen Belastung nicht ausreichend sensitiv ist, um einen Unterschied in der Reserve zu erkennen.
Ein weiterer ähnlicher Ansatz zur Beurteilung der Reaktion der Atemmotorik auf einen akuten Anstieg der ventilatorischen Anforderung ist die Messung der Reaktion von P0,1 auf CO2 während eines Rückatmungsmanövers. Die meisten Untersucher haben berichtet, dass die Steigung dieser Reaktion bei hyperkapnischen Patienten deprimiert ist 6, aber einige 18, wie die vorliegenden Autoren (Abb. 1⇑), fanden Steigungen, die denen bei normokapnischen Patienten entsprechen. Eine schwerwiegende Einschränkung dieses Index des Atemantriebs ist, dass der Atemwegsdruck den intrathorakalen Druck bei Patienten mit COPD erheblich unterschätzen kann, da die Zeitkonstante des Atmungssystems erhöht ist. Das Problem wird während der Rückatmung durch den progressiven Anstieg des Lungenvolumens, der eine Abnahme der inspiratorischen Muskellänge verursacht, und durch den positiven Rückstoß des Atmungssystems am Ende der Exspiration verschärft 9. Ein grundlegenderes Problem ist, dass die Steigung eines Patienten die normale Reaktionslinie 19 kreuzen kann; Datenpunkte, die links vom Schnittpunkt liegen, bedeuten, dass der Antrieb supranormal ist, während Punkte rechts davon einen abgestumpften Antrieb bedeuten.
Der neurale Antrieb des Zwerchfells während der Belastung kann mit der Technik der Zuckungsinterpolation 10, 11, 20, 21 bewertet werden. Ferguson 10 fand bei Kaninchen heraus, dass Messungen des Grades der Zwerchfellaktivierung, die mit der Twitch-Interpolationstechnik quantifiziert wurden, eng mit Aufzeichnungen des Elektroneurogramms des Nervus phrenicus korrelierten (r2=0,80-0,96). Die Technik der Zuckungsinterpolation ist äußerst empfindlich und kann bei sorgfältiger Ausführung sogar eine Änderung des Zuckungsdrucks von nur 1 % erkennen 22. Ein zusätzlicher Reiz besteht darin, dass die Werte der Zwerchfellaktivierung unabhängig von der Änderung des Lungenvolumens oberhalb der funktionellen Residualkapazität 23 sind. Dementsprechend hat die Messung der Zwerchfellaktivierung, ausgedrückt als freiwilliger Aktivierungsindex, mehrere Vorteile gegenüber häufiger verwendeten Indizes des Atemantriebs, einschließlich des P0,1 und der Reaktion auf CO2-Rückatmung.
Bei 10 gesunden Probanden fanden Allen et al. 11 heraus, dass der mittlere±sd-Wert des freiwilligen Aktivierungsindex des Zwerchfells 88±12% betrug. Der Mittelwert des Index bei den normokapnischen Patienten der vorliegenden Studie (88,5±1,9%) entsprach dem der gesunden Probanden, hyperkapnische Patienten hatten jedoch einen höheren Wert (94,5±0,7%). Die Werte während mehrerer maximaler Anstrengungen bei den gut motivierten Probanden der Studie von Allen et al. 11 wiesen eine beträchtliche Streuung innerhalb der Probanden auf (Wertebereich des Index, 40-100%). Die Streuung der Werte innerhalb eines Subjekts war bei den normokapnischen Patienten der vorliegenden Studie geringer (Bereich, 71,3-97,9 %) als bei den gesunden Probanden der Studie von Allen et al. 11, und bei den hyperkapnischen Patienten der vorliegenden Studie wiederum kleiner (Bereich, 85,4-100 %; p=0,01). Die kleinere Streuung bei den schwerer erkrankten Patienten (mit Hyperkapnie und erhöhter mechanischer Belastung) ähnelt der beobachteten Abnahme der natürlichen Variabilität der Herzfrequenz und des Atemmusters bei Krankheitszuständen 24, 25.
Verschiedene Variablen modulieren das Ausmaß der freiwilligen Aktivierung des Zwerchfells. Schmerzen, die in den Muskeln oder der Haut entstehen, können die freiwillige Aktivierung verringern 26, aber es gibt keinen Grund, diesen Faktor bei den Patienten der vorliegenden Studie zu vermuten. Ein niedriges Lungenvolumen vermindert die willentliche Aktivierung 23, aber die Lungenvolumina waren in den vorliegenden Patientengruppen gleich groß (Tabelle 1⇑). Hypoxämie moduliert den Atemantrieb 9, 27 und, obwohl die hyperkapnischen Patienten hypoxämischer waren, wurde keine signifikante Korrelation zwischen dem freiwilligen Aktivierungsindex und Pa,O2 beobachtet. Der freiwillige Aktivierungsindex war positiv mit Pa,CO2 und negativ mit dem pH korreliert (Abb. 4⇑). Ebenso wurde berichtet, dass der freiwillige Aktivierungsindex mit der Kohlendioxidspannung (PCO2) während der inspiratorischen Widerstandsbelastung steigt 28. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine chronische respiratorische Azidose hyperkapnische Patienten mit COPD in die Lage versetzen kann, eine erhöhte freiwillige Aktivierung des Zwerchfells zu erzeugen.
Dass sowohl der freiwillige Aktivierungsindex als auch Pa,CO2 positiv mit Edyn/Pdi,max korreliert waren (Abb. 4⇑), legt nahe, dass die Fähigkeit hyperkapnischer Patienten, das Zwerchfell während einer akuten Belastung vollständiger zu rekrutieren, eine adaptive Reaktion auf eine chronisch erhöhte mechanische Belastung darstellt. Es gibt Belege für die Beobachtung, dass der Atemantrieb bei hyperkapnischen Patienten nicht beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit COPD schienen die höchsten motorischen Entladungsfrequenzen des Zwerchfells während der Ruheatmung bei Patienten mit den höchsten Pa,CO2-Werten aufzutreten, obwohl die Autoren nicht untersuchen wollten, ob sich die Entladungsfrequenzen zwischen hyperkapnischen und normokapnischen Patienten unterscheiden 29. Bei gesunden Probanden, die einer inspiratorischen Widerstandslast ausgesetzt waren, stellten McKenzie et al. 28 fest, dass die Entwicklung von Hyperkapnie mit einem Anstieg des freiwilligen Aktivierungsindex des Zwerchfells einherging.
Es ist nicht klar, welchen Vorteil, wenn überhaupt, eine erhöhte freiwillige Aktivierung des Zwerchfells für hyperkapnische Patienten mit COPD hat. Bei erhöhter mechanischer Belastung ist eine erhöhte Muskelaktivierung prädisponiert für eine Zwerchfellmuskelverletzung30. Eine Downregulation der respiratorischen motoneuronalen Leistung wurde als nützliche adaptive Strategie postuliert, um strukturelle Verletzungen angesichts einer erhöhten Belastung zu vermeiden 9, 13, und eine solche Dysfunktion wurde sogar als „zentrale Weisheit“ bezeichnet. Patienten mit COPD, die nicht in der Lage sind, den neuralen Antrieb während einer Verschlechterung ihrer Erkrankung zu erhöhen, sind jedoch anfällig für Hypoventilation und tödliche Hypoxämie. In einer kürzlich durchgeführten Studie an COPD-Patienten, bei denen ein Versuch zur Entwöhnung von der mechanischen Beatmung fehlgeschlagen war, wurde festgestellt, dass die Patienten eine >40%ige Zunahme der inspiratorischen Muskelanstrengung entwickelten, während sie eine fortschreitende respiratorische Insuffizienz entwickelten 13. Das heißt, dass Patienten mit COPD bei einer akuten Erhöhung der mechanischen Belastung die inspiratorische Muskelaktivierung nicht reduzieren, obwohl dies theoretisch von Vorteil wäre. Dennoch kann es bei Menschen, die einer extremen Belastung ausgesetzt sind, zunehmend schwieriger werden, die volle willentliche Aktivierung ihrer Muskeln aufrechtzuerhalten, wenn sich eine fortschreitende Ermüdung entwickelt, d. h. sie erleben eine zentrale Ermüdung 21. Studien an Tieren 27, 31 deuten ebenfalls darauf hin, dass eine extreme Belastung zu einer Depression des Antriebs der inspiratorischen Muskeln führt.
Während es schwierig ist, die Beiträge des willentlichen und unwillkürlichen Antriebs zu den respiratorischen Motoneuronen während einer externen Belastung zu trennen, deuten einige Hinweise darauf hin, dass die bulbopontinen respiratorischen Zentren das Zwerchfell nicht vollständig aktivieren, selbst wenn der chemische Antrieb zur Atmung hoch ist 27, 32. Der menschliche motorische Kortex projiziert direkt und umfassend auf das Zwerchfell 33 und ist an der Erzeugung von freiwilligen inspiratorischen Anstrengungen beteiligt 34. Wie Allen et al. 11 feststellten, kann der freiwillige Antrieb des Zwerchfells daher ein wichtiger Schutz gegen die Entwicklung einer Hypoventilation bei extremer respiratorischer Belastung sein, wie sie bei einer Exazerbation der COPD auftreten kann. Wenn einige Patienten, die eine schwere Exazerbation der COPD erleben, eine fortschreitende zentrale Ermüdung entwickeln, sind diejenigen, bei denen der freiwillige Aktivierungsindex bereits niedrig ist, im Vergleich zu Patienten mit einem höheren vorbestehenden freiwilligen Aktivierungsindex im Nachteil, da die inspiratorischen Druckschwankungen im ersteren Fall schnell auf ein Niveau abfallen könnten, das für die Aufrechterhaltung der alveolären Ventilation nicht ausreicht. Diese Situation ist analog zu Patienten mit früherer Poliomyelitis, die während eines Ermüdungsprotokolls im Vergleich zu gesunden Probanden eine verringerte Ausdauer der Gliedmaßenmuskulatur aufweisen, was teilweise auf einen höheren Grad an zentraler Ermüdung zurückzuführen ist, die wiederum aus einer Beeinträchtigung der freiwilligen Aktivierung der Muskeln zu resultieren scheint 35. Mit anderen Worten: Patienten mit einer höheren Belastung ihrer Atemmuskulatur haben möglicherweise gelernt, ihr Zwerchfell intermittierend voll zu aktivieren. Diese Fähigkeit, eine vollständige Aktivierung des Zwerchfells zu erreichen, stellt wahrscheinlich einen Überlebensvorteil für den Patienten mit COPD dar, der mit einer erhöhten mechanischen Belastung und einem sich verschlechternden Gasaustausch konfrontiert ist.
Indirekte Hinweise deuten darauf hin, dass das Ausmaß der willkürlichen Aktivierung des Zwerchfells, das Patienten mit COPD erreichen können, während sie klinisch stabil sind, ihre Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Alveolarventilation während einer Exazerbation beeinflussen könnte. Erstens wurde festgestellt, dass der Anstieg von Pa,CO2 während einer Exazerbation der COPD bei Patienten, die bei klinischer Stabilität normokapnisch waren, größer ist als bei Patienten, die bei klinischer Stabilität hyperkapnisch waren 36. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass der Atemregler die inspiratorische Muskulatur bei Patienten, die normokapnisch waren, in geringerem Maße rekrutiert als bei hyperkapnischen Patienten (wenn beide klinisch stabil waren). Zweitens war die Hypoxämie zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme wegen einer Exazerbation bei Patienten, die normokapnisch waren, wenn sie klinisch stabil waren, weniger schwerwiegend als bei Patienten, die hyperkapnisch waren, wenn sie klinisch stabil waren 36. Diese Beobachtung unterstützt die Vorstellung, dass der Gasaustausch bei Patienten, die hyperkapnisch sind, stärker beeinträchtigt ist als bei normokapnischen Patienten. Wenn also Patienten mit langjähriger Hyperkapnie eine akute Exazerbation der COPD erleiden, besteht ihre einzige Option darin, ihre inspiratorischen Muskeln maximal zu rekrutieren oder sich einer lebensbedrohlichen Hypoxämie auszusetzen. Drittens ist die Sterblichkeit nach einer Exazerbation nicht mit dem absoluten Niveau der Hyperkapnie, sondern mit dem Grad der Azidose verbunden 37, 38. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Unfähigkeit, eine adäquate Alveolarventilation durch nahezu vollständige Atemmuskelrekrutierung aufrechtzuerhalten, zur Mortalität beitragen kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und Hyperkapnie während eines akuten Anstiegs der inspiratorischen Belastung in der Lage waren, das Zwerchfell stärker zu aktivieren als Patienten mit der Erkrankung und Normokapnie. Ob eine stärkere Zwerchfellrekrutierung während schwerer Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung einen Überlebensvorteil bietet, muss noch ermittelt werden.