Der CRISPR-Baby-Skandal: Was kommt als Nächstes auf die menschliche Genmanipulation zu?

In den drei Monaten, seit He Jiankui die Geburt von Zwillingsmädchen mit editiertem Genom bekannt gab, sind die Fragen, mit denen sich die wissenschaftliche Gemeinschaft konfrontiert sieht, noch kniffliger geworden.

Indem er Mutationen in menschliche Embryonen einbaute, die dann zur Erzeugung von Babys verwendet wurden, sprang er eigenmächtig in eine Ära, in der die Wissenschaft den Genpool zukünftiger Generationen umschreiben kann, indem sie die menschliche Keimbahn verändert. Dabei missachtete er auch etablierte Normen für Sicherheit und Menschenschutz.

Es gibt immer noch keinen endgültigen Beweis, dass es dem Biophysiker tatsächlich gelungen ist, die Gene der Mädchen zu verändern – oder die eines dritten Kindes, das später in diesem Jahr geboren werden soll. Aber die Experimente haben so viel Aufmerksamkeit erregt, dass der Vorfall die Forschung für die nächsten Jahre verändern könnte.

Chinesische Behörden ermitteln noch immer gegen He, und US-Universitäten stellen Fragen an einige der Wissenschaftler, die er konsultiert hat. Unterdessen haben Forderungen nach einem internationalen Moratorium für ähnliche Experimente, die die Grundlagenforschung beeinträchtigen könnten, einige Wissenschaftler dazu motiviert, die Argumente für Genome Editing zu untermauern.

Einige sind besorgt darüber, wie sich die öffentliche Aufmerksamkeit auf die Zukunft des Feldes auswirken wird, unabhängig davon, ob die Forscher die Keimbahn verändern wollen oder nicht. „Der negative Fokus ist natürlich nicht gut“, sagt Fredrik Lanner, ein Stammzellforscher am Karolinska University Hospital in Stockholm, der Gene in menschlichen Embryonen editiert, um zu untersuchen, wie sich Zellen selbst regulieren.

Aber andere prophezeien, dass die He-Affäre die menschliche Genbearbeitung vorantreiben könnte. Jonathan Kimmelman, ein Bioethiker, der sich an der McGill University im kanadischen Montreal auf Versuche mit Gentherapien am Menschen spezialisiert hat, argumentiert, dass ein endgültiges Handeln nach dem Skandal die globale Zusammenarbeit in Bezug auf die Wissenschaft und ihre Überwachung beschleunigen könnte. „Das würde sinnvolle Fortschritte in diesem Bereich stimulieren, nicht behindern“, sagt er.

Hier geht Nature vier Fragen nach, die noch rund um die Geburten offen sind.

Was passiert mit ihm – und den Kindern?

Er wurde kritisiert, aber nicht nur, weil er Keimbahn-Editing betrieben hat. Er versäumte es auch, ausreichende Sicherheitstests durchzuführen und hielt sich bei der Beschaffung von Teilnehmern nicht an Standardverfahren. Daraufhin wurde er vom Gesundheitsministerium in Guangdong, wo er arbeitete, gerügt und von seiner Universität gefeuert. Auf mehrfache Versuche von Nature, ihn zu kontaktieren, hat er nicht reagiert.

Zum jetzigen Zeitpunkt scheinen weitere Strafen in den Händen der Polizei zu liegen. Es gibt eine Reihe von strafrechtlichen Anklagen, die ihm drohen könnten. Bei der Rekrutierung von Teilnehmern erklärten sich He und sein Team bereit, die Kosten für die Fruchtbarkeitsbehandlung und die damit verbundenen Ausgaben zu übernehmen, bis zu 280.000 Yuan (42.000 US-Dollar). Er legte auch fest, dass die Teilnehmer die Kosten zurückzahlen müssen, wenn sie aussteigen. Liu Ye, ein Anwalt der Shanghaier Anwaltskanzlei Haishang, sagt, dass solche Zahlungen, wenn sie als Zwangsmaßnahmen eingestuft werden, ein Verbrechen darstellen könnten. In der Provinz Guangdong wurde außerdem festgestellt, dass He bei der Rekrutierung von Teilnehmern gefälschte Ethik-Review-Dokumente verwendet und Blutproben ausgetauscht hat, um Gesetze zu umgehen, die es Menschen mit HIV nicht erlauben, assistierte Reproduktionstechnologien zu nutzen.

Er behauptet, ein Gen namens CCR5 deaktiviert zu haben, das ein Protein kodiert, das es HIV ermöglicht, in Zellen einzudringen. Er wollte damit eine Mutation nachahmen, die bei etwa 10 % der Europäer vorkommt und sie vor einer HIV-Infektion schützt. Aber er könnte versehentlich Mutationen in anderen Teilen des Genoms verursacht haben, die unvorhersehbare gesundheitliche Folgen haben könnten. (Er behauptet, keine derartigen Mutationen gefunden zu haben.) Außerdem wird angenommen, dass CCR5 Menschen hilft, die Auswirkungen verschiedener anderer Infektionen abzuwehren, wie z. B. des West-Nil-Virus. Wenn das Gen deaktiviert ist, könnten die Mädchen anfällig sein. Wenn sie in einer Weise leiden, die mit He’s Verfahren zusammenhängt, und He als illegal praktizierender Arzt entlarvt wird, könnte er zu drei bis zehn Jahren Gefängnis verurteilt werden, sagt Zhang Peng, ein Strafrechtswissenschaftler an der Pekinger Wuzi Universität. Aber die Identifizierung dieser gesundheitlichen Auswirkungen könnte Jahre dauern.

Er hat versprochen, die Mädchen bis zu ihrem 18. Lebensjahr zu betreuen, aber es ist unwahrscheinlich, dass das Gesundheitsministerium, das ihm befohlen hat, seine wissenschaftliche Tätigkeit einzustellen, ihm erlauben wird, an den Bewertungen teilzunehmen. Es ist nicht bekannt, welche, wenn überhaupt, besonderen Maßnahmen ergriffen werden, um auf die Gesundheit der Mädchen zu achten oder um die weitere Schwangerschaft zu verfolgen.

Was ist mit den anderen involvierten Wissenschaftlern?

Kurz nachdem er sein Experiment enthüllt hatte, wurde klar, dass er nicht allein oder im Verborgenen gehandelt hat. Die Verantwortung anderer Forscher, die Bescheid wussten, wurde heftig diskutiert.

Der leitende Forscher mit dem intimsten Wissen über die Arbeit scheint Michael Deem zu sein, ein Biophysiker an der Rice University in Houston, Texas. Deem war einst He’s Berater und ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats einer in Shenzhen ansässigen Genom-Sequenzierungsfirma, die He gegründet hat. Deem war Berichten zufolge auch Senior-Autor einer Arbeit – die unveröffentlicht bleibt -, die He’s Experimente beschreibt, und soll bei der Rekrutierung von Teilnehmern anwesend gewesen sein. Welche Rolle er dabei hatte, ist unklar. Deems Anwälte räumen ein, dass Deem manchmal Kommentare zu He’s Papieren abgibt. Aber sie bestehen darauf, dass Deem keine Forschung am Menschen betreibt und dies auch nicht für dieses Projekt getan hat. Sie sagen, dass er nicht an Rekrutierungs- oder Einverständniserklärungsgesprächen teilgenommen hat, dass er nicht die Verwendung seines Namens als Autor auf einer Arbeit über die Bearbeitung menschlicher Gene autorisiert hat und dass er kein leitender Autor auf der Arbeit war. Die Rice University untersucht Deems Beteiligung.

Andere Wissenschaftler wurden dafür gescholten, dass sie nichts unternommen haben, um die Arbeit zu kritisieren. He Jiankui erzählte vielen in den USA ansässigen Akademikern, was er tat, darunter drei an der Stanford University in Kalifornien und Craig Mello, ein mit dem Nobelpreis ausgezeichneter Molekularbiologe an der University of Massachusetts Medical School in Worcester, der Berater einer von He gegründeten Firma war. Die meisten von ihnen sagen, dass sie He von einem weiteren Vorgehen abgeraten haben.

Mello sagt, He habe ihn während einer Pause bei einer Beiratssitzung überfallen, um ihm von seinen Plänen zu erzählen, und ihn dann per E-Mail über die Schwangerschaften informiert. „Ich habe sofort meine Besorgnis und Verurteilung zum Ausdruck gebracht“, sagt Mello.

Aber Natalie Kofler, eine Molekularbiologin an der Yale University in New Haven, Connecticut, argumentiert, dass die Forscher, die davon wussten, mehr hätten tun müssen. Die ganze Episode, sagt sie, ist ein Beweis für die wachsende Kluft zwischen den Werten, die Wissenschaftler verkünden, und denen, die sie tatsächlich aufrechterhalten. Kimmelman teilt diese Bedenken und sagt, dass Wissenschaftler durch ihr Schweigen Gefahr laufen, eine „Latenzzeit“ zu schaffen, in der gefährliche Praktiken in einem Vakuum auftauchen und sich entwickeln können. „Es braucht oft ein Debakel, damit die Leute erkennen, dass Schweigen oft eine Form der Komplizenschaft sein kann“, sagt er.

Der Stanford-Stammzellbiologe Matthew Porteus sagt, er habe sich aus drei Gründen nicht geäußert: Er dachte, er hätte He davon abgebracht, er wollte He’s Bitte um Vertraulichkeit respektieren und er wusste nicht, wo oder wie er berichten sollte, was er gehört hatte. Andere führen ähnliche Gründe an.

Alta Charo, die sich an der Universität von Wisconsin-Madison auf Recht und Bioethik spezialisiert hat, stimmt zu, dass es unklar war, wie eine dieser Personen effektiv hätte auffliegen können. Wäre die Forschung in den Vereinigten Staaten durchgeführt worden, hätte sich ein Wissenschaftler an das Office for Human Research Protections oder das Office of Research Integrity wenden können. Aber China hat andere Werte und undurchsichtige Vorschriften. „Wenn es in einem anderen Land geschieht, ist ein Wissenschaftler möglicherweise mit den Normen und Gesetzen in diesem fremden Land überhaupt nicht vertraut“, sagt Charo.

Sie sagt, dass sich das ändern könnte, wenn die wissenschaftliche Gemeinschaft die Pläne umsetzt, die auf einem Gen-Editing-Gipfel im November in Hongkong ausgearbeitet wurden – dem einzigen wissenschaftlichen Forum, auf dem He seine Arbeit vorgestellt hat. Die Pläne schlagen eine Art transnationales Beratungsgremium und ein Register vor, um gemeinsame Normen und Meinungsverschiedenheiten zwischen den Ländern zu identifizieren. Auch andere Organisationen ziehen Maßnahmen in Erwägung. So kündigte die Weltgesundheitsorganisation Anfang des Monats die Einrichtung eines internationalen Komitees an, das Richtlinien für das Gen-Editing beim Menschen erarbeiten soll. Es wird im März zum ersten Mal tagen (siehe „Human Gene Editing“).

Wie könnten sich He’s Aktionen auf andere Forschungen auswirken?

Vor vier Jahren veröffentlichte ein Team von Wissenschaftlern aus Guangzhou eine Arbeit1, die den Einsatz von Gen-Editing-Techniken in einem menschlichen Embryo beschreibt. Die Forscher verwendeten Embryonen mit einer Mutation, die verhindern würde, dass sie zu Föten heranwachsen. Es war dennoch eine weltbewegende Studie, die sofort Fragen über Keimbahn-Editierung auslöste.

In den nächsten zwei Jahren veröffentlichten mehrere Gruppen – aus China, den Vereinigten Staaten und Großbritannien – Ergebnisse2-4 ähnlicher Experimente. Die Studien gingen von der Verwendung nicht lebensfähiger Embryonen bis hin zu solchen, die möglicherweise implantiert werden könnten. Einige testeten neue Gen-Editing-Techniken oder kombinierten Gen-Editing mit Klonen. Andere überprüften die Fähigkeit des Gen-Editierens, Mutationen zu korrigieren, die mit genetischen Krankheiten in Verbindung gebracht werden, und analysierten Gene, die für die frühe Embryonalentwicklung wichtig sind, einschließlich einiger, die mit dem Scheitern einiger Schwangerschaften in Verbindung gebracht werden.

Die Experimente lösten Warnungen aus. Obwohl die beteiligten Wissenschaftler ihre Arbeit als sorgfältige Grundlagenforschung anpriesen, sahen viele Ethiker nur ein mögliches Ergebnis: eine klinische Anwendung, die der von He nicht unähnlich sein sollte. Werden nach dem Fiasko mit He diejenigen, die Embryo-Experimente durchführen, mit einer Gegenreaktion rechnen müssen?

Einige denken, dass die Empörung über He’s Taten vergehen wird, bevor das passiert. „Die Nachrichtenzyklen sind heutzutage einfach so kurz“, sagt Kimmelman. „Ich wäre überrascht, wenn es dadurch zu größeren Störungen in der Forschung kommt.“

Aber Shoukhrat Mitalipov, ein Reproduktionsbiologe an der Oregon Health & Science University in Portland, befürchtet, dass die Kontroverse Faktoren wie Finanzierung und behördliche Genehmigungen beeinflussen könnte. Mitalipov arbeitet an Möglichkeiten, mutierte Gene in menschlichen Embryonen zu reparieren, und hofft, dass der Ansatz eines Tages verwendet werden kann, um vererbbare Krankheiten herauszueditieren. Die US-Regierung verbietet Bundesmittel für solche Experimente, aber Mitalipov und eine Handvoll anderer US-Forscher haben es geschafft, andere Fördergelder für die Arbeit zu finden. Im Moment ist Mitalipov noch vorsichtig. „Es ist vielleicht ein bisschen früh, um eine Gegenreaktion zu bewerten“, sagt er. „Sicherlich hat dieser Fall nicht dazu beigetragen.“

Einige Wissenschaftler haben ein weltweites Moratorium für alle Forschungen gefordert, die an den Genen menschlicher Embryonen herumpfuschen, unabhängig davon, ob die Embryonen anschließend eingepflanzt werden oder nicht. Die Sorge ist, dass eine solche Forschung zu weiteren verfrühten Versuchen führen könnte. „Wie wir eindeutig von China gelernt haben, hindert nichts jemanden daran, schurkisch zu werden“, sagt Fyodor Urnov, ein Forscher des Innovative Genomics Institute an der University of California, Berkeley. Er argumentiert, dass solche Versuche andere sichere und ethisch vertretbare Anwendungen des Gene Editing beeinträchtigen könnten, wie z.B. die Bemühungen, Mutationen in adulten Zellen zu korrigieren, was die Keimbahn nicht verändern würde. „Ich bin sehr für ein komplettes Moratorium für jegliches Embryo-Editing“, sagt er.

Der Ruf nach einem internationalen Moratorium ist lauter geworden, und einflussreiche Persönlichkeiten wie Francis Collins, Direktor der US National Institutes of Health, haben sich für ein solches ausgesprochen. Einige Länder, darunter Kanada, haben bereits Richtlinien, die den Einsatz von Gen-Editing an menschlichen Embryonen verbieten, selbst wenn keine Absicht besteht, den Embryo einzupflanzen (siehe „Die rechtliche Landschaft“).

Die Zukunft des Embryo-Editings, insbesondere mit der Absicht, Babys zu produzieren, könnte von der Debatte über die Notwendigkeit abhängen. Viele Skeptiker weisen darauf hin, dass das Gen-Editing zwar helfen kann, die Vererbung einiger Krankheiten zu vermeiden, dass aber viele dieser Krankheiten bereits durch eine Technik vermieden werden können, die als Präimplantationsdiagnostik (PID) bekannt ist und bei der Embryonen, die durch In-vitro-Fertilisation entstanden sind, auf bestimmte Mutationen untersucht werden.

Aber im Zuge des He-Skandals haben sich einige prominente Wissenschaftler und Bioethiker für das Gene Editing stark gemacht. In drei Artikeln5-7, die Anfang des Jahres veröffentlicht wurden, sprechen sich George Daley, Robin Lovell-Badge, Julie Steffann und Charo dafür aus – als notwendige Alternative zur PID, wenn es zu wenige Embryonen gibt, um einen für die Implantation geeigneten zu finden, und in seltenen Fällen, wenn beide Elternteile zwei Kopien einer Krankheitsmutation haben. In einigen Fällen könnte das Gene Editing der einzige Weg sein, um sicherzustellen, dass Fruchtbarkeitsbehandlungen erfolgreich sind, sagt der Bioethiker Tetsuya Ishii von der Hokkaido Universität in Sapporo, Japan.

Wo werden die nächsten CRISPR-Babys geboren?

Obwohl He’s Pläne, Unterstützung für sein Projekt zu gewinnen, nach hinten losgingen, zweifelt niemand daran, dass es mehr Außenseiter wie ihn geben wird. Die Technik ist einfach; einige ihrer Anwendungen sind überzeugend; und die Publicity kann enorm sein. Aber wo und unter welchen Umständen ein weiteres gentechnisch verändertes Baby gezeugt werden könnte, ist nur eine Frage der Zeit.

China wäre eine offensichtliche Wahl, da es die meisten gen-editierten menschlichen Embryonen für die Forschung produziert. Das Land hat auch eine zweideutige Haltung gegenüber Gen-Editing.

Aber He’s Aktionen scheinen China in Verlegenheit gebracht zu haben, wenn man nach der Entfernung von Verweisen auf ihn von Regierungswebseiten und der Zensur auf Social-Media-Plattformen wie WeChat urteilt. (Es war eines der zehn am häufigsten zensierten Themen des Jahres 2018.) He’s Aktionen könnten China dazu veranlassen, neue Vorschriften und eine bessere institutionelle Aufsicht zu entwickeln, sagt Leigh Turner, ein Bioethiker an der Universität von Minnesota in Minneapolis. Im Dezember forderte das Bildungsministerium die Universitäten auf, zu untersuchen, ob einer ihrer Forscher an umstrittenen Gen-Editing-Aktivitäten beteiligt war. Und am 3. März beginnen Chinas jährliche Gesetzgebungsversammlungen, so dass strengere Gesetze in greifbare Nähe rücken könnten.

Aber es gibt viele Orte mit laxen Richtlinien für neue biomedizinische Technologien. Ishii hat Länder mit Kliniken untersucht, die eine mitochondriale Ersatztherapie (MRT) anbieten, ein umstrittenes Verfahren, das zur Korrektur genetischer Defekte und zur Steigerung des Erfolgs bei Schwangerschaften eingesetzt wird. Die MRT ist in vielen Ländern aufgrund von Unsicherheiten über ihre Sicherheit verboten, aber Ishii hat Kliniken identifiziert, die das Verfahren in Russland, der Ukraine, Spanien, Albanien und Israel anbieten. In den meisten dieser Länder gibt es auch laxe Vorschriften für das Gen-Editing, so dass die Kliniken jederzeit damit beginnen könnten, neugierigen Eltern ungetestete Dienste anzubieten. „Es gibt so viele Kandidaten“, sagt er.

Kimmelman vermutet, dass der nächste Außenseiter aus einem großen Land kommen wird: Je mehr Wissenschaftler es gibt, desto mehr Chancen gibt es für „anormales“ Verhalten. Wahrscheinlich würde es eine Nation sein, die wissenschaftlich nicht sehr etabliert ist, sagt er. „Die Anreize für einen solchen Stunt sind in einem Land, in dem es klarere und einfachere Wege zum wissenschaftlichen Status gibt, wahrscheinlich geringer.“

Oder vielleicht reist ein Forscher oder Arzt aus einem entwickelteren und stärker regulierten Land irgendwohin, um ein gen-editiertes Baby zu produzieren. Das geschah mit MRT, als ein Arzt aus New York nach Mexiko reiste, um einem Paar zu helfen, das an der Technologie interessiert war.

Die Ermittlungen gegen He und andere – und mögliche Strafen, die ihnen drohen könnten – könnten beeinflussen, wo Forscher ihre nächsten Versuche starten, sagt Turner. Wenn He’s Mitarbeiter außerhalb Chinas mit Sanktionen belegt werden, könnte das dazu beitragen, Forscher in Ländern mit strengen Gesetzen davon abzuhalten, außerhalb dieser Gerichtsbarkeiten zu arbeiten. „Was mit Michael Deem passiert – wenn er tatsächlich ein bedeutender Teilnehmer an der Keimbahn-Gene-Editing-Studie war – wird auch eine Botschaft senden“, sagt Turner.

Aber die große Bandbreite der Gesetze lässt die Tür für weitere Versuche offen. „Wenn verschiedene Jurisdiktionen sehr unterschiedliche Governance-Modelle für Keimbahn-Gene-Editing annehmen“, sagt Turner, „scheint es plausibel, dass zumindest einige Wissenschaftler die Möglichkeit verfolgen werden, klinische Forschung zu betreiben.“