Aufstieg zur Macht
Im Juni 1497 wurde die Leiche von Giovanni Borgia, mit durchschnittener Kehle, im Tiber gefunden. Mehrere Parteien könnten an dem mysteriösen Mord beteiligt gewesen sein, aber viele Historiker machen Cesare dafür verantwortlich, da der Tod für ihn von politischem Vorteil war. Cesare sah nun die Möglichkeit, von seinen klerikalen Pflichten entbunden zu werden und die weltlichen Titel, den Reichtum und die Position seines Bruders als militärischer Führer der Borgias und des Papsttums zu übernehmen.
Unglücklicherweise widersetzte sich der spanische König, Ferdinand V. (Ferdinand von Aragon), der Praxis, einen Kardinal aus politischen Gründen aus seinem Amt zu entlassen. So konnte Alexander seinen Sohn nicht entlassen, ohne die Spanier, seine Beschützer gegen die Franzosen, zu verärgern. Im November 1497 schlossen Frankreich und Spanien jedoch einen Waffenstillstand, in dem sie sich auf die Teilung Neapels einigten. Da Frankreich nicht mehr der Feind Spaniens war, konnte Alexander nun den französischen König um Hilfe bitten, um Cesares Entlassung aus dem Kardinalat zu erreichen. Ludwig XII., der im April 1498 durch den Tod Karls zum König geworden war, erklärte sich bereit, Cesares Entlassung zu unterstützen, wenn er im Gegenzug die päpstliche Zustimmung zur Auflösung seiner Ehe erhalte. Alexander kam dieser Bitte nach und verbündete sich so mit Frankreich. Im August 1498 entließ er Cesare aus seinen klerikalen Ämtern.
Im Februar 1499 übertrug Ludwig Cesare das Kommando über eine Kompanie französischer Kavallerie. Im März heiratete Cesare Charlotte d’Albret, und im Mai erhielt er von Ludwig das französische Herzogtum Valentinois und die Grafschaft Diois. Nachdem Ludwig der französisch-spanischen Teilung Neapels zugestimmt hatte, plante er eine Invasion in Süditalien. Mailand lag an der Versorgungsroute zwischen Frankreich und Neapel und war von strategischer Bedeutung. Im September 1499 befehligte Cesare die französische Streitmacht, die Mailand einnahm und den Herrscher Lodovico Sforza besiegte.
Als Gegenleistung für seine Dienste stellte Ludwig XII. diese französische Streitmacht zur Verfügung, und Cesare setzte sie in seinem ersten Versuch ein, die Romagna für Alexander zu erobern. Wie alle Päpste beanspruchte Alexander die Herrschaft über die Romagna auf der Grundlage der Schenkung Pepins (756), die die Romagna einschloss. Cesares Feldzug verlief gut. Bevor er jedoch abgeschlossen war, beorderte Ludwig die französische Truppe zurück, um Mailand gegen einen Gegenangriff von Lodovico Sforza zu verteidigen, und Cesares Invasion der Romagna endete im Januar 1500.