Braz J Med Biol Res, April 1997, Volume 30(4) 465-469
Atriales natriuretisches Peptid und Fütterungsaktivitätsmuster bei Ratten
M.H.A. Oliveira1, J. Antunes-Rodrigues3, J. Gutkowska2, A.M.O. Leal4, L.L.K. Elias4 und A.C. Moreira4
1Departamento de Medicina, Universidade Federal de Sergipe, 49060-100 Aracaju, SE, Brasil
2Centre de Recherche Hôtel-Dieu de Montreal, Pavilion Marie-de-la-Ferre, Montréal, Québec, H2W 1T8, Canada
Departamentos de 3Fisiologia and 4Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil
Abstract Text Danksagungen Korrespondenz und Fußnoten
Abstract 
Dieser Überblick präsentiert historische Daten über das atriale natriuretische Peptid (ANP) von seiner Entdeckung als atrialer natriuretischer Faktor (ANF) bis zu seiner Rolle als atriales natriuretisches Hormon (ANH). Als Hormon kann ANP mit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-A) interagieren und steht in Zusammenhang mit dem Fütterungsaktivitätsmuster der Ratte. Nahrungsrestriktion erwies sich als ein interessantes Modell, um diese Beziehung zu untersuchen. Die Rolle von ANP muss im Kontext von peripheren und zentralen Interaktionen verstanden werden, an denen verschiedene Peptide und Signalwege beteiligt sind.
Schlüsselwörter: Atriales natriuretisches Peptid, Corticosteron, ACTH, Nahrungsrestriktion
Ein Faktor, der am Anfang stand
Die Entdeckung eines natriuretischen Faktors aus kardialen Vorhöfen (1,2) führte zur weiteren Charakterisierung eines komplexen natriuretischen Hormonsystems, zu dem ein 126-Aminosäuren-Prohormon gehört, das in den Myozyten des Herzens synthetisiert und in Granula zur Freisetzung in den Kreislauf gespeichert wird. Dieses Hormonsystem umfasst mehrere Peptide wie das Prohormon pro-atrial natriuretic factor (ANF) 1-30, einen lang wirkenden Natriumstimulator, pro-ANF 31-67, einen Vasodilatator, pro-ANF 79-98, einen kaliuretischen Stimulator, und pro-ANF 99-126. Jedes dieser Peptide hat sowohl bei Menschen als auch bei Tieren blutdrucksenkende, diuretische, natriuretische und/oder kaliuretische Eigenschaften. Wenn sie in den Blutkreislauf freigesetzt werden, zirkulieren diese Peptide als 28-Aminosäure-C-Terminus (d.h. ANF) dieses Prohormons und als 98-Aminosäure-N-Terminus, der proteolytisch in pro-atriales natriuretisches Peptid (ANP) 31-67 und pro-ANF 1-30 gespalten wird. Die Peptide verstärken die partikuläre Form des Enzyms Guanylatzyklase und erhöhen den intrazellulären Botenstoff cGMP, der nachweislich der finale Mediator der beobachteten Vasodilatation und Natriurese durch atriale natriuretische Peptide ist (3,4). Ein einzelnes ANF-Gen wurde in allen bisher untersuchten Säugetierarten identifiziert. Beim Menschen befindet sich dieses Gen auf Chromosom 1, Bande p36, und ist Teil einer syntenischen Gruppe, die auf Chromosom 4 der Maus vorhanden ist. Das Gen besteht aus drei Exons, die durch zwei Introns getrennt sind. In jüngerer Zeit wurden das natriuretische Peptid des Gehirns (BNP) und das natriuretische Peptid vom C-Typ (CNP) sowie mindestens drei Subtypen von Rezeptoren identifiziert (5). In dieser Übersichtsarbeit werden wir den Namen ANP verwenden, obwohl die Bezeichnung atriales natriuretisches Hormon (ANH) angemessener wäre.
Atriales, aber nicht nur atriales
ANP wurde in vielen verschiedenen Geweben identifiziert und hat möglicherweise mehrere wichtige physiologische Funktionen außer der Natriurese und Vasodilatation. Im Gehirn liegt es als amino-terminal verkürzte Form vor. Zwei Systeme sind an der Sekretion von ANP beteiligt: peripheres ANP (Herz und Plasma) und zentrales ANP (paraventrikuläre, periventrikuläre, arcuate und präoptisch-mediale Kerne und andere Stellen) (6). Trotz der Blut-Hirn-Schranke kommunizieren diese Systeme über die circumventrikulären Organe, das Organum vasculosum lamina terminalis und das Organum subfornicalis (7-9). Sie sind durch neuronale Synapsen (9-14) oder durch die Ausschüttung von Peptiden wie Vasopressin (15), Endothelin (11) und Oxytocin (16) aus dem Hypothalamus verbunden. Daher kann ANP an der Steuerung verschiedener Funktionen wie der Reduzierung der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und der Hemmung der Salz- und Wasseraufnahme bei der Ratte beteiligt sein (17,18). Dennoch ist das aus dem paraventrikulären Nukleus (PVN) stammende ANP für 87 bis 92 % des ANP-Gehalts in der Medianeminenz verantwortlich und an der Regulation der Funktion des Hypophysenvorderlappens beteiligt (19). Mehrere Experimente mit Immunoneutralisationstechniken haben gezeigt, dass ANP nicht nur an der Kontrolle der LH- und Prolaktinsekretion beteiligt ist (20, 21), sondern auch ein Faktor sein kann, der die Freisetzung von Corticotropin hemmt (21-24).
Natriuretisch, aber wo?
ANP wurde aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften, Diurese und Natriurese zu erzeugen, entdeckt, obwohl in der Peripherie seine gefäßerweiternde Wirkung wahrscheinlich wichtiger ist. Transgene Mäuse mit ANP-Spiegeln, die das 2- bis 10-fache der Normalwerte betragen, weisen eine im Wesentlichen normale Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase auf, eine Tatsache, die gegen eine grundlegende Rolle des peripheren ANP im Wasser- und Natriumstoffwechsel spricht. Allerdings waren die Mäuse mit den höchsten ANP-Spiegeln signifikant hypotensiv, was darauf hindeutet, dass diese pharmakologischen renalen Effekte des Peptids weniger wichtig sind als seine hämodynamischen Aktionen (4). Andererseits sind hohe ANP-Konzentrationen bei Ratten oder beim Menschen hypotensiv, auch wenn sie niedriger sind als die natürlichen Konzentrationen im Hypophysenportalsystem, und sind in der Lage, die ACTH-Sekretion in vitro zu hemmen (25). Dennoch kann der Antagonismus zwischen dem natriuretischen Peptidsystem und dem Renin-Angiotensin-System unter geeigneten Bedingungen die Natriurese fördern. So kann z. B. die ANP-Hemmung der stressinduzierten Vasopressinfreisetzung den renalen Wasserverlust erhöhen, und die durch ANP induzierte verminderte ACTH-Freisetzung kann zu einer Reduktion der Aldosteronsekretion führen und damit die stressinduzierte Natriumretention vermindern (26), ein Mechanismus, der die zentrale natriuretische Wirkung von ANP belegt.
Und was noch? ANP und das HPA-A
Zwei Forschungslinien wurden von unserer Gruppe seit den frühen achtziger Jahren intensiv verfolgt. Zum einen ging es um die Untersuchung des ANP-ergischen Neuronensystems im Gehirn und seine Rolle als Antagonist des Renin-Angiotensin-Systems, seinen Einfluss auf die ANP-Freisetzung, einschließlich der durch Volumenexpansion induzierten ANP-Freisetzung (9-14,17-18), und andere hormonelle Wirkungen des ANP-Systems im Gehirn auf die LH-, Prolaktin-, GH-, TSH- und ACTH-Sekretion (20,24). Parallel dazu untersuchten wir die zirkadiane Rhythmizität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-A) bei Ratten mit kontinuierlichem oder eingeschränktem Zugang zu Futter (27). Es ist bekannt, dass Ratten einen zirkadianen Peak von Plasmacorticosteron und ACTH kurz vor dem Beginn der überwiegenden Nahrungsaufnahme aufweisen (28). Wir haben erstmals zirkadiane und parallele ANP- und Corticosteronschwankungen bei Ratten mit kontinuierlichem (Peak um 20:00 Uhr) oder eingeschränktem Zugang zu Nahrung von 9:00 bis 11:00 Uhr, mit einem Peak um 8:00 Uhr, nachgewiesen (29). Beide Untersuchungslinien führten zu einem besseren Verständnis der Beziehung zwischen Gehirn und peripherem ANP unter Einbeziehung neuronaler und peptidergischer Interaktionen. Die Aktivierung des zentralen noradrenergen Weges ist an der durch Volumenexpansion induzierten ANP-Freisetzung und an der zirkadianen Variation von Corticosteron und ANP bei Ratten beteiligt. Hohe Noradrenalinspiegel und eine erhöhte Anzahl von Alpha-2-Adrenorezeptoren werden im PVN gefunden (30), was zu einem großen Schub an Nahrungsaufnahme und Aktivität zu Beginn der Dunkelperiode führt, gleichzeitig mit einem Anstieg der Herzfrequenz und des Drucks (31). Darüber hinaus wird der zentrale noradrenerge Signalweg bei nahrungsrestriktiven Ratten vor der Fütterungszeit aktiviert. Nahrungsrestriktion induziert eine Störung der Aktivitäts-Ruhe- und Schlaf-Wach-Muster mit Veränderungen des hippocampalen Gehalts an Noradrenalin und Serotonin sowie des kortikalen Gehalts an Serotonin (32) und mit dem Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) verbundenen Neurotransmittern, die am Fressverhalten beteiligt sind (33). Das Fressverhalten resultiert aus einem komplexen Gleichgewicht zwischen anorektischen (CRH, Cholecystokinin (CCK), Neurotensin) und orektischen (Neuropeptid Y (NPY), Pankreaspolypeptid, Galanin) Faktoren, die einen komplexen Schaltkreis bilden. CRH und NPY verdienen zusätzliche Kommentare. Nahrungsrestriktion induziert einen Anstieg des NPY-mRNA-Spiegels im Nucleus arcuatus und reduziert den CRH-mRNA-Spiegel im PVN in einer physiologischen Reaktion zur Wiederherstellung der Nahrungsaufnahme (34). Dallman et al. (35) schlugen vor, dass das NPY-erge System, dessen Aktivität durch Fasten erhöht und durch Fütterung, durch Insulin und fehlende Glukokortikoide reduziert wird, die Fasten-induzierte Übersteuerung der diurnalen Rhythmen im HPA-A vermitteln könnte. Wir schlagen vor, dass die nahrungsbedingten hohen Corticosteronspiegel durch eine Wirkung von ANP zur beobachteten Reduktion der CRH-mRNA beitragen können. Darüber hinaus sind Glukokortikoide in der Lage, die ANP-Sekretion oder die Genaktivität zu stimulieren (36-41). Dieser Effekt könnte mit einem möglichen hypothalamisch-kardio-adrenalen Feedback-Kontrollmechanismus übereinstimmen (29).
Diurnale ANP-Schwankungen und Nahrungsrestriktion
Da Ratten trinken, wenn sie essen und essen, wenn sie trinken, schränkt die Restriktion von Wasser oder Nahrung den Konsum von beidem effektiv ein (35). Um die Hypothese zu testen, dass Nahrungsrestriktion ein übergeordneter „Zeitgeber“ für die diurnalen Variationen von Corticosteron, ACTH und ANP ist und um die Rolle der Wasserrestriktion zu bestimmen, untersuchten wir diese Rhythmen bei wasserrestriktiven Ratten (Wasser von 9:00-11:00 Uhr). Wasserrestriktive Ratten zeigten einen doppelten Corticosteron-Peak um 8:00 und 20:00 Uhr und einen ACTH-Peak um 8:00 Uhr, und zeigten keine tageszeitliche Variation von ANP. Wir folgerten, dass die Nahrungsaufnahme ein wichtigerer Synchronisator als die Wasseraufnahme für die Aktivität und HPA-Rhythmik ist. Wir glauben, dass die Auswirkungen der Wasserrestriktion auf die Corticosteron- und ACTH-Sekretion durch Veränderungen in der Nahrungsaufnahme vermittelt werden, da es bei Vorhandensein eines Wasserangebots zu einem spontanen Fressschub kommt. Wasser-restringierte Ratten sind während der Lichtperiode weniger aktiv als nahrungsrestringierte Ratten. Tatsächlich zeigen nahrungsbeschränkte Ratten mit ausschließlicher 0,9 %- oder 1,5 %-NaCl-Zufuhr mehr Hyperaktivität und intensiveres trinkendes Verhalten, wodurch die diurnale zirkadiane Variation von ANP aufgrund einer hohen ANP-Sekretion während dieser Periode aufgehoben wird. Frei gefütterte adrenalektomierte Ratten zeigten keine diurnale ANP-Variation. Dies kann auf eine Reduktion der spontanen Nahrungsaufnahme und Aktivität während der Dunkelperiode im Vergleich zur Lichtperiode zurückgeführt werden, bedingt durch eine Reduktion der Alpha-2-Adrenorezeptoren im PVN, wie von Bhakthavatsalam und Leibowitz (42) und Jhanwar-Uniyal et al. (30) gezeigt. Wir wissen nicht, ob ein stimulierender Effekt von Glukokortikoiden auf die genische Transkription von ANP zum abendlichen ANP-Peak beiträgt und eventuell durch eine Adrenalektomie (ADX) unterdrückt wird. Wir konnten zeigen, dass Dexamethason (50 µg/kg Körpergewicht), das ADX-Ratten intraperitoneal verabreicht wurde, zu einer drastischen Reduktion von ACTH führte, die von einem ausgeprägten ANP-Anstieg innerhalb von 90 min begleitet wurde. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass ein gleichzeitiger Anstieg des portalen ANP-Gehalts die Reduktion der ACTH-Hypersekretion bei ADX-Ratten vermitteln kann. Es ist interessant, dass dieser Rückkopplungsmechanismus denselben Typ-II-Rezeptor nutzt, der die hohe Nahrungsaufnahme bei Beginn der Dunkelheit vermittelt, die durch ADX aufgehoben und durch Corticosteron wiederhergestellt wird (43).
ANP, ein fütterungsabhängiges Peptid? Periphere oder zentrale Wirkungen?
Die Interaktion zwischen Insulin und Corticosteroid dient als periphere hormonelle Rückkopplungsschleife, die das bekannte NPY-ergische Fütterungs- und Fastensystem reguliert. Würde man jedoch den Plasma-Insulinspiegel in dem Versuch erhöhen, den ZNS-Insulinspiegel zu erhöhen (in der Hoffnung, eine konsequente Abnahme der Nahrungsaufnahme zu beobachten), würde die daraus resultierende Hypoglykämie eine notfallmäßige Zunahme der Nahrungsaufnahme auslösen (44). In ähnlicher Weise könnte die resultierende Hypotonie eine stimulierende Wirkung haben, wenn die ANP-Spiegel im Plasma auf die hohen Werte erhöht würden, die zur Hemmung des HPA-A erforderlich sind. Daher könnten zentrale ANP-Stellen (PVN, Nucleus arcuatus, perifornischer lateraler Hypothalamus, AV3V, subfornisches Organ, Nucleus supraopticus) als integrierende Stellen eines komplexen Systems fungieren, das Ernährung, HPA-A, körperliche Aktivitäten und kardiovaskulären Status koppelt. Kortikosteroide und Insulin können als periphere Signale wirken, und der Locus ceruleus, Nucleus tractus solitarius und dorsomedialer Nucleus als Zwischenstationen. Die Aktivierung von noradrenergen und serotonergen Signalwegen könnte beteiligt sein, aber die Natur anderer Interaktionen und Peptide verdient weitere Untersuchungen.
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Danksagung
Die Autoren danken Frau Ana Cristina C. Pereira und Herrn Alex A. da Silva für die Unterstützung im Sekretariat.
Korrespondenz und Fußnoten
Adresse für Korrespondenz: A.C. Moreira, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, 14048-900 Ribeirão Preto, SP, Brasil. Fax: 55 (016) 633-1144.
Vortrag auf dem Internationalen Symposium „Neuroendocrine Control of Body Fluid Homeostasis“, Ribeirão Preto, SP, Brasil, 17-20 August 1996. Forschung unterstützt von CNPq und HCFMRP-FAEPA. Veröffentlichung unterstützt durch FAPESP. Eingereicht am 29. November 1996. Angenommen am 6. Januar 1997.