Atherosclerosis and Abdominal Aortic Aneurysm

Die Ruptur eines abdominalen Aortenaneurysmas (AAA) ist in den Industrieländern seit einiger Zeit als signifikante Todesursache bei Erwachsenen im Alter von >60 Jahren bekannt.1 AAAs sind in der Regel asymptomatisch, bis es zur Ruptur kommt, und es wurde gezeigt, dass Screening-Programme die Sterblichkeit bei Männern im Alter von >65 Jahren reduzieren.2 Die meisten per Ultraschall entdeckten AAAs haben einen <50 mm Durchmesser, und es gibt derzeit keine anerkannte Behandlung für diese AAAs.3,4 Studien, die darauf abzielen, die Pathogenese des AAA zu verstehen, sind wichtig, da sie Angriffspunkte für neue Therapien identifizieren können.

Die Mechanismen, die das AAA initiieren und seine Progression fördern, sind immer noch schlecht verstanden, wobei das meiste Wissen aus Querschnittsassoziationsstudien beim Menschen und zunehmend aus Untersuchungen im Tiermodell stammt.4 Solche Studien deuten auf die Bedeutung von Entzündungswegen, Matrixabbau, Thrombose, hämodynamischen Kräften und einer Vielzahl assoziierter Signalmoleküle in der AAA-Pathogenese hin.4,5 Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse aus Nagetiermodellen wird eine Reihe neuartiger Strategien als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für das kleine AAA untersucht.5 Bislang gibt es nur sehr wenige gut konzipierte randomisierte kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit von Medikamenten zur Verringerung von AAA-Komplikationen bei Patienten untersuchen.4

Patienten mit AAA haben häufig Atherosklerose, und zahlreiche Studien zeigen die Assoziation von koronarer Herzkrankheit und peripherer Atherosklerose mit AAA.4,6 Ob diese Assoziation zwischen AAA und Atherosklerose kausal ist oder einfach auf gemeinsame Risikofaktoren zurückzuführen ist, ist unbekannt. Eine Möglichkeit ist, dass sich ein AAA als pathologische Reaktion auf Aorten-Atherosklerose entwickelt, eine Theorie, die erstmals vor mehr als einem halben Jahrhundert vorgeschlagen wurde, als der Begriff „atherosklerotische Aneurysmen“ allgemein verwendet wurde, aber auch heute noch vorherrscht.7,8 Das überzeugendste Argument für eine ursächliche Rolle der Atherosklerose beim AAA konzentriert sich auf das arterielle Remodeling.9 Eine Vielzahl von in vitro, tierexperimentellen und histologischen Daten deutet darauf hin, dass bei der Entwicklung einer arteriellen Luminalstenose kompensatorische Veränderungen in der Media als Reaktion auf Scherspannungsänderungen auftreten.9 Der Umbau der extrazellulären Matrix fördert die Ausdehnung der Arterie in dem Versuch, den Lumendurchmesser und die Scherspannungen zu normalisieren.9 Ein übermäßiger Umbau könnte die starke mediale Ausdünnung erklären, aber vielleicht nicht die ausgeprägte Entzündung, die in Biopsien der Wände eines fortgeschrittenen AAA beobachtet wurde. Elastinbrüche, die durch mediale Proteolyse stimuliert werden, und die Diffusion von proinflammatorischen Zytokinen aus Entzündungszellen, die im Atherom oder in der assoziierten Thrombose vorhanden sind, könnten jedoch die Stimulation für die beobachtete chronische Entzündungsreaktion liefern (Abbildung).4,5,9 Ausgehend von der Prämisse, dass Atherosklerose die Entwicklung des AAA stimuliert, würden alle Patienten mit AAA notwendigerweise eine signifikante Atherosklerose aufweisen und sollten daher für eine indizierte medizinische Therapie in Betracht gezogen werden, wie es derzeit in den Richtlinien der American Heart Association empfohlen wird, in denen das AAA als atherosklerotisches Äquivalent betrachtet wird.10 Eine alternative Theorie besagt, dass die Entwicklung von AAA und Atherosklerose unabhängig voneinander sind. Gemeinsame umweltbedingte und genetische Risikofaktoren können bei einigen Patienten sowohl die Entwicklung von Atherosklerose als auch von AAA fördern, aber die beteiligten Mechanismen sind unterschiedlich. Eine dritte, vielleicht „zwiespältige“ Ansicht wäre, dass sich entweder die Aorten-Atherosklerose oder das AAA zuerst entwickeln kann und beide anschließend die Entwicklung des jeweils anderen stimulieren können (Abbildung). Derzeit sind die Beweise zur Unterstützung einer dieser Theorien gegenüber der anderen weitgehend auf die Dokumentation von Ähnlichkeiten und Unterschieden bei Risikofaktoren und Befunden in Nagetiermodellen für Atherosklerose und AAA beschränkt (Tabelle).4,11-19

In der aktuellen Ausgabe von Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology untersuchen Johnsen et al. die Daten der viel beachteten Tromso-Studie in einem Versuch, die Beziehung zwischen Atherosklerose und AAA besser zu verstehen.20 Die Forscher untersuchten den Zusammenhang zwischen intimer Atherosklerose und Aortendilatation in einer großen Gruppe von 3282 Frauen und 3164 Männern im Alter zwischen 25 und 74 Jahren. Die Atherosklerose wurde in erster Linie durch die Schätzung der Gesamtplaquefläche der rechten Common und Internal Carotis Arteries im Ultraschall beurteilt. Der Luminaldurchmesser der Arteria femoralis communis wurde ebenfalls als Surrogatmarker für den Schweregrad der Atherosklerose verwendet. Die Autoren berichten über einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Gesamtplaquefläche der Halsschlagader und der Vorgeschichte einer koronaren Herzerkrankung mit der AAA-Prävalenz. Es gab keine Assoziation zwischen der Gesamtfläche der Karotis-Plaques und dem Aorta-Durchmesser innerhalb des AAA-Bereichs; d.h. es gab keine konsistente Korrelation zwischen der Ausdehnung des Atheroms und dem AAA-Schweregrad. Die Autoren schlagen vor, dass ihre Ergebnisse besser zu einer parallelen Entwicklung von Atherosklerose und AAA passen, als dass Atherosklerose direkt zu AAA führt. Die Autoren sind dafür zu loben, dass sie dieses schwierige Gebiet, das relativ wenig untersucht wurde, in Angriff genommen haben. Sie räumen jedoch einige Einschränkungen ihrer Studie ein, die es unmöglich machen, endgültige Schlussfolgerungen über die Beziehung zwischen Atherom und AAA zu ziehen. Dazu gehören insbesondere der Querschnittscharakter der Studie und das Fehlen einer direkten Atherom-Bewertung innerhalb der Aorta. Die Autoren schienen auch Diabetes nicht in die klinischen Variablen einzubeziehen, für die sie in ihren Analysen adjustierten. Diabetes ist positiv mit Atherosklerose assoziiert, wurde aber im Gegensatz dazu negativ mit AAA assoziiert und ist daher ein wichtiger Risikofaktor, für den eine Anpassung erforderlich ist.4 Es wäre in der Tat eine Überraschung, wenn das Ausmaß der Karotis-Atherosklerose und die AAA-Größe in einer Querschnittsstudie eng korreliert wären. Wenn die Atherosklerose eine Rolle bei der AAA-Entwicklung spielt, ist zu erwarten, dass ihr Schweregrad innerhalb der Aorta am relevantesten wäre. Obwohl es eine systemische Komponente bei der Atherosklerose-Entwicklung zu geben scheint, bestimmen viele regionale Faktoren, wie hämodynamische Belastungen, die Verteilung der Atherosklerose. Daher wäre zu erwarten, dass der Schweregrad der Atherome in Karotis und Aorta unterschiedlich ist. Somit sind die Ergebnisse der aktuellen Studie nicht in der Lage, eine Rolle der Atherosklerose beim AAA überzeugend zu widerlegen.

Unserer Meinung nach ist es wahrscheinlich, dass mehrere Mechanismen sowohl für das AAA als auch für die Entwicklung der Atherosklerose verantwortlich sind (einschließlich einiger der in der Abbildung dargestellten). Die relative Bedeutung dieser verschiedenen Mechanismen ist wahrscheinlich von Patient zu Patient unterschiedlich und ist einer der Gründe dafür, dass standardisierte Therapien für alle Patienten mit der gleichen Erkrankung nur teilweise erfolgreich sind. Prospektive bildgebende und insbesondere interventionelle Studien sind erforderlich, um den Wert von Therapien zu untersuchen, die selektiv auf Mechanismen abzielen, die bei Patienten mit AAA in die Aortendilatation bzw. Atherosklerose involviert sind. Jüngste Assoziationsstudien am Menschen haben widersprüchliche Ergebnisse darüber gezeigt, ob Medikamente, die bei Atherosklerose wirksam sind, wie z. B. Statine, das Fortschreiten des AAA hemmen.21,22 Leider sind randomisierte kontrollierte Studien zur Beurteilung dieser Art von Medikamenten wahrscheinlich nicht durchführbar. Zwei aktuelle randomisierte Studien untersuchen jedoch die Wirksamkeit von Doxycylin und Bewegungstherapie bei der Begrenzung der AAA-Progression. Studien dieser Art und weitere sorgfältig konzipierte Tierversuche sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Atherosklerose und AAA und insbesondere seine therapeutischen Implikationen weiter zu erhellen.

Fußnoten