Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
- Hepatotoxizität
- Immunosuppression
- Knochenmarksuppression
- Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
- Periphere Neuropathie
- Interstitielle Lungenerkrankung
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Nebenwirkungsraten, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
In den klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3) wurden 1.865 Patienten mit ARAVA behandelt, das entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat oder Sulfasalazin verabreicht wurde. Das Alter der Patienten reichte von 19 bis 85 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren. Die mittlere Dauer der RA betrug 6 Jahre und reichte von 0 bis 45 Jahren.
Erhöhung der Leberenzyme
Die Behandlung mit ARAVA war bei einer signifikanten Anzahl von Patienten mit Erhöhungen der Leberenzyme, hauptsächlich ALT und AST, verbunden; diese Effekte waren im Allgemeinen reversibel. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren leicht ( ≤ 2-fach ULN) und bildeten sich in der Regel bei fortgesetzter Behandlung zurück. Starke Erhöhungen ( > 3-facher ULN) traten selten auf und bildeten sich bei Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung zurück. Tabelle 1 zeigt die Leberenzymerhöhungen, die bei der monatlichen Überwachung in den klinischen Studien Trial 1 und Trial 2 beobachtet wurden.
Auffallend war, dass die fehlende Einnahme von Folat in Trial 3 mit einer deutlich höheren Inzidenz von Leberenzymerhöhungen unter Methotrexat verbunden war.
Tabelle 1: Leberenzymerhöhungen > 3-facher oberer Grenzwert der Norm (ULN) bei Patienten mit RA in den Studien 1, 2, und 3**
| Studie 1 | Studie 2 | Studie 3* | ||||||
| ARAVA 20 mg/Tag (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/Woche (n=182) |
ARAVA 20mg/Tag (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/Tag (n=133) |
ARAVA 20 mg/Tag (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=498) |
|
| ALT (SGPT) > 3-facher ULN (n %) | 8 (4,4) | 3 (2,5) | 5 (2,7) | 2 (1.5) | 1 (1.1) | 2 (1.5) | 13 (2.6) | 83 (16.7) |
| Umgekehrt auf ≤ 2-fachen ULN: | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 2 | 12 | 82 |
| Zeitpunkt des Anstiegs | 0-.3 Monate | 6 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 7 | 27 |
| 4-6 Monate | 1 | 1 | 3 | – | – | – | 1 | 34 |
| 7-9 Monate | 1 | 1 | – | – | – | – | – | 16 |
| 10-12 Monate | – | – | – | – | – | 5 | 6 | |
| MTX = Methotrexat, PL = Plazebo, SSZ = Sulfasalazin, ULN = Upper limit of normal *Nur 10% der Patienten in Trial 3 erhielten Folat. Alle Patienten in Trial 1 erhielten Folat. |
||||||||
In einer 6-monatigen Studie mit 263 Patienten mit persistierender aktiver rheumatoider Arthritis trotz Methotrexat-Therapie und mit normalen LFTs wurde ARAVA einer Gruppe von 130 Patienten verabreicht, beginnend mit 10 mg pro Tag und erhöht auf 20 mg nach Bedarf. Ein Anstieg der ALT-Werte um das Dreifache des ULN wurde bei 3,8 % der Patienten beobachtet, verglichen mit 0,8 % bei 133 Patienten, die weiterhin mit Methotrexat und Placebo behandelt wurden.
Häufigste Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei mit ARAVA behandelten Patienten mit RA gehören Durchfall, erhöhte Leberenzyme (ALT und AST), Alopezie und Hautausschlag. Tabelle 2 zeigt die häufigsten unerwünschten Wirkungen in den kontrollierten Studien bei Patienten mit RA nach einem Jahr ( ≥ 5% in jeder ARAVA-Behandlungsgruppe).
Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen ≥ 5% in jeder ARAVA-Behandlungsgruppe in allen RA-Studien bei Patienten mit RA
| Placebo-Kontrollierte Studien | Active-Kontrollierte Studien | Alle RA-Studien | |||||
| Studie 1 und 2 | Studie 3 1 | ||||||
| ARAVA 20 mg/Tag (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/Tag (N=133) |
MTX 7,5 – 15 mg/Woche (N=182) |
ARAVA 20 mg/Tag (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/Woche (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
|
| Diarrhöe | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% |
| Kopfschmerzen | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% |
| 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% | 9% | |
| Ausschlag | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | 10% |
| Abnormale Leberenzyme | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | ||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | ||
| 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% | ||
| Rückenschmerzen | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | 5% |
| GI/Bauchschmerzen | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 8% | 5% |
| Abdominalschmerzen | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% |
| Allergische Reaktion | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% |
| Bronchitis | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% | 7% |
| Schwindel | 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% | 4% |
| Mundgeschwür | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% |
| Pruritus | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% |
| Rhinitis | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | 2% |
| Erbrechen | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% |
| Tenosynovitis | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% | 3% |
| MTX = Methotrexat, PL =placebo, SSZ = Sulfasalazin 1 Nur 10% der Patienten in Trial3 erhielten Folat. Alle Patienten in Trial 1 erhielten Folat; keiner in Trial 2 erhielt Folat. 2 Beinhaltet alle kontrollierten und unkontrollierten Studien mit ARAVA (Dauer bis zu 12 Monaten). 3Hypertension als Vorerkrankung war in allen ARAVA-Behandlungsgruppen in Phase-III-Studien überrepräsentiert |
|||||||
Nebenwirkungen während eines zweiten Jahres der Behandlung mit ARAVA in klinischen Studien waren konsistent mit denen, die während des ersten Behandlungsjahres beobachtet wurden und traten mit ähnlicher oder geringerer Häufigkeit auf.
Nebenwirkungen, die weniger häufig auftraten
Außerdem traten in kontrollierten klinischen Studien die folgenden unerwünschten Ereignisse in der ARAVA-Behandlungsgruppe mit einer höheren Häufigkeit auf als in der Placebogruppe. Diese unerwünschten Ereignisse wurden als möglicherweise mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht.
Blut und Lymphsystem: Leukozytose, Thrombozytopenie;
Kardiovaskulär: Brustschmerzen, Herzklopfen, Thrombophlebitis des Beins, Krampfadern;
Auge: Verschwommenes Sehen, Augenerkrankung, Papillenödem, Netzhauterkrankung, Netzhautblutung;
Gastrointestinal: Alkalische Phosphatase erhöht, Anorexie, Bilirubinämie, Flatulenz, Gamma-GT erhöht, Speicheldrüse vergrößert, Halsschmerzen, Erbrechen, Mundtrockenheit;
Allgemeine Beschwerden: Unwohlsein;
Immunsystem: anaphylaktische Reaktion;
Infektion: Abszess, Grippesyndrom, Vaginalmoniliasis;
Nervensystem: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz;
Atmungssystem: Dyspnoe;
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von ARAVA nach der Zulassung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe berichtet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Blut und Lymphatisches System: Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie;
Infektion: opportunistische Infektionen, schwere Infektionen einschließlich Sepsis;
Gastrointestinal: Akute Lebernekrose, Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase, Pankreatitis; schwere Leberschäden wie Leberversagen
Immunsystem: Angioödem;
Nervensystem: Periphere Neuropathie;
Respiratorisch: Interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich interstitieller Pneumonitis und Lungenfibrose, die tödlich verlaufen kann;
Haut und Anhangsgebilde: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Vaskulitis einschließlich kutaner nekrotisierender Vaskulitis, kutanem Lupus erythematodes, pustulöser Psoriasis oder Verschlimmerung der Psoriasis.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Arava (Leflunomid)