Antipsychotika
Die Einführung von Antipsychotika in den 1950er Jahren und ihre offensichtliche Wirksamkeit führte kurz darauf zu einer enormen Reduktion von institutionalisierten Patienten mit Schizophrenie. Die Deinstitutionalisierung der Patienten beruhte auch auf allgemeinen politischen Entscheidungen, aber es ist zweifelhaft, ob sie ohne die Verfügbarkeit wirksamer Medikamente in demselben Ausmaß möglich gewesen wäre. Historisch wurden diese Mittel als Major Tranquilizer oder Neuroleptika bezeichnet, aber in den späten 1960er Jahren, noch vor der Etablierung der Dopamintheorie der Schizophrenie, begann man, sie als Antipsychotika zu bezeichnen, weil sie grundlegende Symptome der Schizophrenie verbessern konnten, d. h.d.h. Denkstörung, abgestumpfter Affekt und Rückzug sowie sekundäre Symptome wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen (Davis & Kline, Referenz Davis, Kline und Black1969). Neben ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit bei der Behandlung akuter Exazerbationen der Schizophrenie (Huhn et al., Referenz Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter und Leucht2019) und der Verhinderung von Rückfällen (Leucht et al, Referenz Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti und Davis2012), gibt es auch neuere Belege für deren Wirksamkeit bei Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik; zumindest für Amisulprid (niedrigere Dosen 50-300 mg/Tag) und Cariprazin (Krause et al, Referenz Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou und Leucht2018).
Alle aktuellen Antipsychotika zielen auf D2/3-Rezeptoren ab, jedoch hat jedes ein anderes Rezeptorbindungsprofil (Abb. 1) und in der Folge ein anderes Nebenwirkungsprofil (Huhn et al., Referenz Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter und Leucht2019). Antipsychotika haben per Definition „psychoaktive“ Wirkungen, einschließlich negativer subjektiver Erfahrungen (Moncrieff, Cohen, & Mason, Referenz Moncrieff, Cohen und Mason2009), die mit dem Antagonismus von Dopaminrezeptoren oder anderen Rezeptoren verbunden sein könnten. Aufgrund dieser allgemeinen „Dämpfung“ und der vielfältigen Nebenwirkungen gehören Antipsychotika tatsächlich zu den „bittersten Pillen“ (Moncrieff, Referenz Moncrieff2013). Diese Wirkungen sind jedoch bekannt und leider gibt es keine andere Behandlung, die in der Monotherapie wirksam ist. Im Allgemeinen gibt es ein therapeutisches Fenster des D 2/3-Antagonismus, da die Belegung der D 2/3-Rezeptoren sowohl mit dem klinischen Ansprechen als auch mit dem negativen subjektiven Wohlbefinden zusammenhängt (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Referenz Kaar, Natesan, McCutcheon und Howes2019). Daher muss die Dosierung sorgfältig auf individueller Ebene angepasst werden, um Nutzen und Schaden abzuwägen. Darüber hinaus haben die verschiedenen verfügbaren Antipsychotika unterschiedliche Nebenwirkungen, wobei einige im Allgemeinen eher gutartig sind (Huhn et al., Referenz Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter und Leucht2019). Dennoch ist klar, dass es einen enormen Bedarf für die Entwicklung besser verträglicher und wirksamerer Medikamente zur Behandlung der Schizophrenie gibt.
Abbildung 1. In vitro-Bindungsprofil von Antipsychotika. Die Hemmkonstante zu menschlichen Rezeptoren wurde aus PDSP (Besnard et al., Referenz Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang und Hopkins2012) und IUPHAR/BPS (Armstrong et al., Referenz Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan und Sharman2019) entnommen. Wenn mehr als ein Wert für denselben Rezeptor berichtet wurde, wurde der Median verwendet. Der pKi wurde berechnet. Je höher der pKi-Wert ist, desto höher ist die Affinität des Antipsychotikums zum Rezeptor. Nicht verfügbare pKi-Werte sind mit weißer Farbe dargestellt. D2: Dopaminrezeptor D2, HT1A, HT2A, HT2C: Serotoninrezeptoren 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: Histaminrezeptor H1, M1: muskarinischer M1-Acetylcholinrezeptor, Alpha1, Alpha2: α 1- und α 2-Adrenozeptoren.
Die Neurobiologie der Schizophrenie ist nicht gut verstanden, aber dopaminerge und exzitatorisch-inhibitorische Dysfunktionen sind die derzeit führenden neurobiochemischen Hypothesen (Howes, McCutcheon, & Stone, Referenz Howes, McCutcheon und Stone2015). Psychologische Faktoren, wie frühkindliche Traumata, Leben in der Stadt, ethnischer Minderheitenstatus und Substanzmissbrauch wurden ebenfalls eindeutig mit der Entwicklung einer Schizophrenie in Verbindung gebracht (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Referenz McCutcheon, Reis Marques und Howes2019). Daher kann nicht mit Sicherheit gesagt werden, ob die dopaminerge Dysfunktion ein Epiphänomen ist und wie der Wirkmechanismus von Antipsychotika mit der Pathophysiologie der Schizophrenie oder anderer psychischer Störungen zusammenhängt, und Antipsychotika könnten eher auf nachgeschaltete Signalwege als auf die zugrunde liegende dopaminerge Dysfunktion abzielen (Jauhar et al., Referenz Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan und Howes2019). Darüber hinaus könnten die Multi-Rezeptor-Wirkungen von Antipsychotika und die Überlappung zwischen den diagnostischen Entitäten ihre breiteren Wirkungen erklären, z. B. ihre antidepressiven und antimanischen Wirkungen. Um diese Unsicherheiten zu überbrücken und die Verwirrung zu verringern, wurde die pharmakologiegetriebene Nomenklatur NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) vorgeschlagen (Zohar et al., Referenz Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki und Nutt2015). Sie ist recht grob und unvollkommen, aber sicherlich besser als bisherige Unterscheidungen wie „leichte vs. schwere Beruhigungsmittel“, „niedrigpotent vs. hochpotent“ oder „atypisch vs. typisch“, ein Begriff, der durch das Marketing der Pharmaindustrie stark missbraucht wurde.