Buprenorphin ist ein bekanntes partielles mu-agonistisches Opioid, das für die akute Schmerzbehandlung bei Tierpatienten nützlich ist. Aber es hat ein interessantes pharmakologisches Profil, das zu einigen überraschenden klinischen Ergebnissen führt.
1) Die subkutane Verabreichung ist unzuverlässig
Die subkutane Verabreichung von 0,02 mg/kg Buprenorphin führt nicht zu einer vorhersehbaren klinischen Wirkung. Wählen Sie die IV- oder IM-Route!
Bei der herkömmlichen Konzentration von injizierbarem Buprenorphin (0,3 mg/ml) ist der zuverlässigste und effektivste Verabreichungsweg die IV, gefolgt von der IM und der oralen transmukosalen (OTM) Verabreichung. In einer Studie war die Absorption von Buprenorphin aus dem subkutanen Raum bei Katzen so unregelmäßig, dass eine pharmakokinetische Modellierung nicht durchgeführt werden konnte. (1) Klinisch scheint die subkutane Verabreichung von Buprenorphin keine adäquate Analgesie nach OVH bei Katzen zu bieten (2).
2) Die orale transmukosale Verabreichung kann bei Katzen – und Hunden – verwendet werden, aber möglicherweise muss die Dosis erhöht werden.
Der OTM-Verabreichungsweg (manchmal auch als „bukkal“ bezeichnet) wird bei Katzen ziemlich routinemäßig verwendet, kann aber auch bei Hunden eingesetzt werden. Die Bioverfügbarkeit von 0,02 mg/kg OTM-Buprenorphin bei Hunden lag bei etwa 40 %, während sie bei 0,12 mg/kg (ja, 120 mcg/kg) in einer Studie bei fast 50 % lag (3); beide Dosierungen lieferten eine Analgesie, die sich nicht signifikant von der intravenösen Verabreichung unterschied, obwohl die Studie nicht ausreichend aussagekräftig war (4). Das Volumen und die Kosten von Buprenorphin in einer Dosierung von 0,12 mg/kg werden bei allen anderen als den kleinsten Hunden unerschwinglich, und obwohl ich gelegentlich OTM-Buprenorphin bei Hunden zur ambulanten Analgesie verschreibe, beginne ich normalerweise mit einer niedrigeren Dosis (vielleicht 0,04 – 0,05 mg/kg) und versuche dann, die Reaktion des Tieres abzuschätzen und erhöhe bei Bedarf.
3) Es gibt alternative Formulierungen, einschließlich einer hochkonzentrierten Version und einer Version mit verzögerter Freisetzung.
Simbadol ist ein konzentriertes (1,8 mg/mL) Buprenorphin, das für die subkutane Anwendung bei Katzen zugelassen ist. Im empfohlenen Dosisbereich (0,12 – 0,24 mg/kg) können Sie davon ausgehen, dass Sie bei subkutaner Verabreichung ausreichende Plasmakonzentrationen erreichen (im Gegensatz zu niedrigeren Dosen – siehe Nr. 1). Simbadol kann auch über die orale transmukosale Route verabreicht werden, aber die Wirkungsdauer scheint deutlich kürzer als 24 Stunden zu sein. Bemerkenswert ist, dass Simbadol derzeit die kostengünstigste verfügbare Version von Buprenorphin ist (auf einer Pro-mg-Basis) und dass es Hunden und Katzen in typischen Dosen (~0,02 – 0,04 mg/kg) intravenös verabreicht werden kann, um die mit der Buprenorphin-Analgesie verbundenen Kosten zu reduzieren.
Es gibt eine zusammengesetzte Version von Buprenorphin mit verzögerter Freisetzung (SR), die eine Analgesie für bis zu 3 Tage nach der Injektion bieten kann. Die Matrix ist eine wasserunlösliche Verbindung, die sich in Körperflüssigkeiten absetzt und dann langsam Buprenorphin freisetzt. Viele anekdotische Hinweise und verschiedene Studien deuten darauf hin, dass es bei einer Vielzahl von Spezies eingesetzt werden kann, aber es gibt ein paar Dinge, bei denen man vorsichtig sein sollte:
1) Compounded-Medikamente sollten gemäß den FDA-Regeln für einen individuellen Patienten verschrieben werden.
2) Es wurde über entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle bei Katzen berichtet.
3) Die bei Hunden verwendeten Dosen sollten halb so hoch sein wie bei Katzen, um Lethargie und Inappetenz zu vermeiden.
4) Buprenorphin kann opioid-induzierte Hyperthermie bei Katzen umkehren – es kann sie aber auch verursachen.
Ich mache mir keine allzu großen Sorgen über postanästhetische Hyperthermie bei Katzen, es sei denn, der Patient gibt mir einen verhaltensbedingten Grund, einzugreifen (Hecheln, übermäßige Aktivität usw.) oder es wird eine verdammt hohe Körpertemperatur dokumentiert, wie etwa 105 F oder höher. Wenn ich das Bedürfnis habe, die Körpertemperatur einer Katze zu senken, von der ich annehme, dass sie mit der Verabreichung eines voll mu-agonistischen Opioids (wie z. B. Hydromorphon) zusammenhängt, ich aber dennoch eine gewisse Analgesie aufrechterhalten möchte, ist eine Möglichkeit die Verabreichung von Buprenorphin (Butorphanol oder ultra-niedrig dosiertes Naloxon können ebenfalls funktionieren). Aber alle Opioide, einschließlich Buprenorphin, wurden mit einer erhöhten Körpertemperatur bei Katzen nach der Narkose in Verbindung gebracht. Es kommt selten vor, dass ein Patient eine so starke Temperaturerhöhung im Zusammenhang mit der Verabreichung von Buprenorphin aufweist, dass ein Eingriff erforderlich ist, aber in diesem Fall gebe ich etwas Naloxon und wiederhole die Behandlung nach Bedarf. Wenn der Patient immer noch eine Analgesie benötigt, ziehe ich NSAIDs, Ketamin oder Dexmedetomidin in Betracht.
5) Buprenorphin hat einen relativ langsamen Wirkungseintritt und eine lange Wirkungsdauer aufgrund der trägen Rezeptorkinetik und der Hysterese der Plasmakonzentration &.
Für mich ist dies einer der Gründe, warum ich es nicht oft in der präanästhetischen Zeitspanne einsetze. Teil meiner präventiven Analgetikastrategie ist es, ein präemptives Analgetikum zu verabreichen, und aus logistischen Gründen kann es schwierig sein, Buprenorphin vor dem nozizeptiven Input gut wirken zu lassen. Ich erwarte eine gewisse klinische Wirkung innerhalb von 20 Minuten, aber es kann bis zu einer Stunde dauern, bis die maximale Wirkung eintritt.
Der andere Grund, warum ich Buprenorphin nicht oft als Prämedikation verwende, ist, dass es normalerweise nicht sehr sedierend ist.
6) Die Potenz von Buprenorphin ist um ein Vielfaches höher als die von Morphin – aber das bedeutet nicht, dass es immer eine gute Analgesie erzeugt
Dies hat nur mit dem Unterschied zwischen Wirksamkeit – d.h., der tatsächlichen klinischen Wirkung – und der Potenz – die sich im Wesentlichen auf die molekulare Affinität und Aktivität am Rezeptor bezieht. In der Literatur wird angegeben, dass Buprenorphin je nach Schmerzmodell 25 – 100x so potent ist wie Morphin. Das bedeutet, dass man bis zu einem gewissen Grad eine um ein Vielfaches niedrigere Dosis verwenden kann, um die gleiche klinische Wirkung zu erzielen. Da Buprenorphin jedoch nicht in der Lage ist, den Mu-Opioid-Rezeptor vollständig zu aktivieren, gibt es einen Ceiling-Effekt für seine Fähigkeit, Analgesie zu erzeugen. Für mich bedeutet das klinisch einfach, dass Buprenorphin bei starken Schmerzen nicht immer ausreichend ist und man manchmal einfach ein voll mu-agonistisches Opioid einsetzen muss. Der beste Weg, dies herauszufinden, besteht darin, Ihre Patienten zu bewerten und die Analgesie entsprechend der Wirkung zu titrieren.
7) Buprenorphin kann zu additiven oder antagonistischen Ergebnissen führen, wenn es mit anderen Opioidklassen gemischt wird.
Buprenorphin ist ein partieller mu-Agonist und ein Kappa-Antagonist. Was passiert also, wenn man es zusammen mit einem vollen mu-Agonisten wie Fentanyl verabreicht? Der klinische Effekt beim Mischen von Opioid-Klassen könnte additiv sein, wenn die Konzentration des vollen Mu-Agonisten niedrig ist, aber er könnte den vollen Mu-Agonisten tatsächlich umkehren, wenn seine Konzentration hoch ist. Dies ist nur eine weitere Situation, in der Sie Ihren Patienten mit einem Schmerz-Score bewerten müssen. Schauen Sie sich Ihren Patienten genau an, wenn Sie Opioid-Klassen mischen, und stellen Sie sicher, dass das, was Sie denken, dass es klinisch passieren sollte, auch tatsächlich passiert!
1) Vet Anaesth Analg. 2013 Jan;40(1):83-95. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modellierung von intravenösem, intramuskulärem und subkutanem Buprenorphin bei bewussten Katzen. Steagall PV, Pelican L, Giordano T, Auberge C, Sear JW, Luna SP, Taylor PM.
2) Vet Anaesth Analg. 2010 Jul;37(4):357-66. Postoperative analgetische Effekte von intravenösem, intramuskulärem, subkutanem oder oralem transmukosalem Buprenorphin bei Katzen, die sich einer Ovariohysterektomie unterziehen.
3) Giordano T, Steagall PV, Ferreira TH, Minto BW, de Sá Lorena SE, Brandan J, Luna SP.
Vet Ther. 2008 Summer;9(2):83-93. Pharmakokinetik von Buprenorphin nach intravenöser und oraler transmukosaler Verabreichung bei Hunden. Abbo LA, Ko JC, Maxwell LK, Galinsky RE, Moody DE, Johnson BM, Fang WB.
4) J Am Vet Med Assoc. 2011 Feb 1;238(3):318-28. Efficacy of oral transmucosal and intravenous administration of buprenorphine before surgery for postoperative analgesia in dogs undergoing ovariohysterectomy.
Ko JC, Freeman LJ, Barletta M, Weil AB, Payton ME, Johnson BM, Inoue T.