Hij werd in 1886 in Mexico geboren. Hij begon al vroeg; het verhaal gaat dat hij drie jaar oud was en op de muren van zijn huis tekende, maar in plaats van hem te straffen, installeerden zijn ouders krijtborden en canvas om hem aan te moedigen. Hij ging in Europa studeren, waar hij bevriend raakte met Pablo Picasso – hij zei ooit: “Ik heb nooit in God geloofd, maar ik geloof in Picasso” – en werk bestudeerde van Paul Gaugin en Henri Matisse. De politieke onrust van het begin van de 20e eeuw, met name de Mexicaanse en Russische Revoluties, dreef hem ertoe kunst te maken die de uitdagingen, strijd en triomfen van het alledaagse leven, voor alledaagse mensen, weerspiegelt. Nadat hij als kubist was begonnen, werd hij een muurschilder, met door de Mexicaanse regering gefinancierde werken op openbare gebouwen, die de cultuur en geschiedenis van Mexico vierden; het Museum of Modern Art in New York City noemt hem “een van de bekendste voorvechters van de Mexicaanse muurschilderkunst”. Hij en Kahlo deelden een hartstochtelijke belangstelling voor het communisme, en een van zijn opdrachten, voor de Rockefeller familie in New York City, werd door de opdrachtgevers vernietigd omdat hij een portret van Vladimir Lenin had opgenomen.
Hoewel hij ook beeldhouwer was, keerde hij, toen de opdrachten voor muurschilderingen in de jaren dertig een tijdlang opdroogden, terug naar andere vormen van schilderen. Hij maakte een nieuwe serie muurschilderingen in Mexico van 1945-51. Tegen het midden van de jaren vijftig leed hij aan kanker. Voor de vijfde keer getrouwd met zijn kunsthandelaar, Emma Hurtado, stierf hij in 1957 aan een hartstilstand.