Discussie
Patiënten met COPD die hypercapnisch waren bereikten bijna volledige activatie van hun diafragma tijdens maximale vrijwillige inspanningen, terwijl patiënten met normocapnie een lagere en meer variabele activatie vertoonden.
De respons van de ademhalingsmotor op een acute toename van de ventilatiebehoefte, gemeten door berekening van de verhouding tussen P0.1 in rust en P0.1 gemeten aan het eind van de CO2 rebreathing, was van vergelijkbare grootte in de twee patiëntengroepen, met een aanzienlijke overlap tussen de normocapnische en hypercapnische patiënten. Deze gegevens suggereren dat de reserve van het ademhalingscentrum werkelijk gelijkwaardig is bij hypercapnische en normocapnische patiënten of dat de verhouding tussen P0.1 in rust en P0.1 aan het einde van een hypercapnische uitdaging niet voldoende gevoelig is om een verschil in reserve vast te stellen.
Een andere vergelijkbare benadering om de respons van de ademhalingsmotor op een acute toename in de ventilatiebehoefte te beoordelen is het meten van de respons van P0.1 op CO2 tijdens een rebreathing manoeuvre. De meeste onderzoekers hebben gerapporteerd dat de helling van deze respons lager is bij hypercapnische patiënten 6, maar sommige 18, zoals de huidige auteurs (fig. 1⇑), vonden hellingen gelijkwaardig aan die bij normocapnische patiënten. Een ernstige beperking van deze index van de ademhalingsaandrijving is dat de luchtwegdruk de intrathoracale druk bij patiënten met COPD aanzienlijk kan onderschatten omdat de tijdconstante van het ademhalingssysteem verhoogd is. Dit probleem wordt nog verergerd tijdens de rebreathing door de progressieve toename van het longvolume, waardoor de inspiratoire spierlengte afneemt, en door de positieve terugslag van het ademhalingssysteem aan het einde van de uitademing 9. Een meer fundamenteel probleem is dat de helling van een patiënt de normale responslijn kan overschrijden 19; datapunten die links van het snijpunt liggen impliceren dat de aandrijving supranormaal is, terwijl punten naar rechts een afgestompte aandrijving impliceren.
De neurale aandrijving van het diafragma tijdens belasting kan worden beoordeeld met behulp van de twitch interpolatie techniek 10, 11, 20, 21. Ferguson 10 vond bij konijnen dat metingen van de mate van diafragmatische activatie, gekwantificeerd met de twitch interpolatie techniek, nauw gecorreleerd waren met opnamen van het phrenic zenuw electroneurogram (r2=0.80-0.96). De “twitch interpolation” techniek is uiterst gevoelig en kan, indien zorgvuldig uitgevoerd, slechts een verandering van 1% in de “twitch pressure” detecteren 22. Een bijkomend voordeel is dat de waarden van diafragmatische activering onafhankelijk zijn van verandering in longvolume boven de functionele restcapaciteit 23. De meting van diafragmatische activering, in termen van de vrijwillige activeringsindex, heeft dan ook verschillende voordelen boven meer algemeen gebruikte indices van respiratoire aandrijving, waaronder P0.1 en de reactie op CO2 rebreathing.
In 10 gezonde proefpersonen vonden Allen et al. 11 dat de gemiddelde±sd waarde van de vrijwillige activeringsindex van het diafragma 88±12% was. De gemiddelde waarde van de index bij de normocapnische patiënten van de huidige studie (88,5±1,9%) was gelijk aan die bij gezonde proefpersonen, maar hypercapnische patiënten hadden een hogere waarde (94,5±0,7%). De waarden tijdens verschillende maximale inspanningen bij de goed gemotiveerde personen uit de studie van Allen et al. 11 vertoonden een aanzienlijke spreiding binnen de proefpersonen (bereik van de waarden van de index, 40-100%). De spreiding van de waarden binnen de proefpersonen was kleiner bij de normo-sapnische patiënten van de huidige studie (spreiding 71,3-97,9%) dan bij de gezonde proefpersonen van de studie van Allen et al. 11, en weer kleiner bij de hypo-sapnische patiënten van de huidige studie (spreiding 85,4-100%; p=0,01). De kleinere spreiding bij de ernstiger zieke patiënten (met hypercapnie en een verhoogde mechanische belasting) is vergelijkbaar met de waargenomen afname van de natuurlijke variabiliteit van hartslag en ademhalingspatroon in ziektetoestanden 24, 25.
Verschillende variabelen moduleren de mate van vrijwillige activatie van het diafragma. Pijn in de spieren of de huid kan de vrijwillige activering verminderen 26, maar er is geen reden om deze factor bij de patiënten van de huidige studie te vermoeden. Een laag longvolume onderdrukt de vrijwillige activering 23, maar de longvolumes waren gelijkwaardig in de huidige patiëntengroepen (tabel 1⇑). Hypoxaemie moduleert de ademhalingsdrang 9, 27 en hoewel de hypercapnische patiënten meer hypoxaemisch waren, werd er geen significante correlatie waargenomen tussen de vrijwillige activeringsindex en Pa,O2. De vrijwillige activeringsindex was positief gecorreleerd met Pa,CO2 en negatief gecorreleerd met pH (fig. 4⇑). Evenzo is gemeld dat de vrijwillige activeringsindex stijgt met de kooldioxydespanning (PCO2) tijdens inspiratoire resistieve belasting 28. Deze observaties suggereren dat chronische respiratoire acidose hypercapnische patiënten met COPD in staat kan stellen een verhoogde vrijwillige activatie van het diafragma te genereren.
Dat zowel de vrijwillige activatie-index als Pa,CO2 positief gecorreleerd waren met Edyn/Pdi,max (fig. 4⇑) suggereert dat het vermogen van hypercapnische patiënten om het diafragma meer volledig te recruteren tijdens acute belasting een adaptieve respons is op een chronisch verhoogde mechanische belasting. Er zijn aanwijzingen die de observatie ondersteunen dat de aandrijving van de ademhaling niet verminderd is bij patiënten met hypercapniteit. Bij patiënten met COPD bleken de hoogste diafragmatische motor ontladingsfrequenties tijdens rustademhaling voor te komen bij patiënten met de hoogste Pa,CO2 niveaus, hoewel de auteurs niet wilden vaststellen of de ontladingsfrequenties verschilden tussen hypercapnische en normocapnische patiënten 29. Bij gezonde proefpersonen die een inspiratoire weerstandsbelasting onderhielden, stelden McKenzie et al. 28 vast dat de ontwikkeling van hypercapnie gepaard ging met een toename van de vrijwillige activeringsindex van het diafragma.
Het is niet duidelijk welk voordeel, als dat er al is, een verhoogde vrijwillige activering van het diafragma heeft voor hypercapnische patiënten met COPD. Bij een verhoogde mechanische belasting kan een verhoogde spieractivatie leiden tot beschadiging van de diafragmatische spieren 30. Downregulatie van respiratoire motoneuronale output wordt verondersteld een nuttige adaptieve strategie te zijn om structurele schade te voorkomen bij een verhoogde belasting 9, 13, en een dergelijke disfacilitatie wordt zelfs aangeduid als “centrale wijsheid”. Patiënten met COPD die niet in staat zijn om de neurale aandrijving te verhogen tijdens een verslechtering van hun ziekte, zijn echter vatbaar voor hypoventilatie en dodelijke hypoxaemie. In een recente studie van patiënten met COPD die er niet in slaagden van mechanische beademing af te komen, werd vastgesteld dat de patiënten een >40% toename van de inspiratoire spierinspanning ontwikkelden naarmate zij progressief ademhalingsfalen ontwikkelden 13. Dat wil zeggen dat patiënten met COPD bij een acute toename van de mechanische belasting de inspiratoire spieractivatie niet verminderen, ondanks het theoretische voordeel om dat wel te doen. Desondanks kan het bij mensen die aan extreme belasting worden blootgesteld steeds moeilijker zijn om de volledige vrijwillige activering van hun spieren te handhaven naarmate progressieve vermoeidheid optreedt, d.w.z. dat zij centrale vermoeidheid ervaren 21. Studies bij dieren 27, 31 suggereren ook dat extreme belasting resulteert in depressie van de aandrijving van de inspiratoire spieren.
Hoewel het moeilijk is om de bijdragen van vrijwillige en onvrijwillige aandrijving van de respiratoire motoneuronen tijdens externe belasting te scheiden, zijn er aanwijzingen dat de bulbopontine respiratoire centra het diafragma niet volledig activeren, zelfs wanneer de chemische aandrijving om te ademen hoog is 27, 32. De menselijke motorische cortex projecteert rechtstreeks en uitgebreid naar het diafragma 33 en is betrokken bij de productie van vrijwillige inspiratoire inspanningen 34. Dus, zoals Allen et al. 11 hebben opgemerkt, kan de vrijwillige aandrijving van het diafragma een belangrijke verdediging zijn tegen de ontwikkeling van hypoventilatie tijdens extreme ademhalingsbelasting, zoals kan optreden bij een exacerbatie van COPD. Als sommige patiënten die een ernstige exacerbatie van COPD doormaken progressieve centrale vermoeidheid ontwikkelen, zullen degenen bij wie de vrijwillige activeringsindex al laag is in het nadeel zijn ten opzichte van patiënten met een hogere reeds bestaande vrijwillige activeringsindex, omdat de inspiratoire drukschommelingen in het eerste geval snel zouden kunnen afnemen tot niveaus die niet voldoende zijn om de alveolaire ventilatie in stand te houden. Deze situatie is analoog aan die van patiënten met vroegere poliomyelitis bij wie het uithoudingsvermogen van de ledematen tijdens een vermoeidheidsprotocol lager was dan bij gezonde proefpersonen, deels als gevolg van een grotere mate van centrale vermoeidheid, die op haar beurt het gevolg lijkt te zijn van een stoornis in de vrijwillige activering van de spieren 35. Met andere woorden, patiënten met een hogere belasting van hun ademhalingsspieren hebben wellicht geleerd hoe zij hun diafragma met tussenpozen volledig kunnen activeren. Dit vermogen om het diafragma volledig te activeren biedt waarschijnlijk een overlevingsvoordeel voor de patiënt met COPD die geconfronteerd wordt met een verhoogde mechanische belasting en een verslechterende gaswisseling.
Indirecte lijnen van bewijs suggereren dat de mate van vrijwillige activering van het diafragma die patiënten met COPD kunnen bereiken, terwijl ze klinisch stabiel zijn, van invloed zou kunnen zijn op hun vermogen om alveolaire ventilatie te handhaven tijdens een exacerbatie. Ten eerste is gebleken dat een toename van Pa,CO2 tijdens een exacerbatie van COPD groter is bij patiënten die normocapnisch waren terwijl ze klinisch stabiel waren dan bij patiënten die hypercapnisch waren terwijl ze klinisch stabiel waren 36. Deze waarneming suggereert dat de ademhalingscontroller de inspiratoire spieren in mindere mate rekruteert bij patiënten die normocapnisch waren dan bij patiënten die hypercapnisch waren (wanneer beiden klinisch stabiel waren). Ten tweede was de hypoxemie op het ogenblik van de ziekenhuisopname voor een exacerbatie minder ernstig bij patiënten die normocapnisch waren wanneer ze klinisch stabiel waren dan bij patiënten die hyperkapnisch waren wanneer ze klinisch stabiel waren 36. Deze observatie ondersteunt het idee dat de gasuitwisseling ernstiger gecompromitteerd is bij patiënten die hypercapnisch zijn dan bij patiënten die normocapnisch zijn. Wanneer patiënten met langdurige hypercapnie een acute exacerbatie van COPD doormaken, is hun enige optie dan ook om hun inspiratoire spieren maximaal aan te spannen, of om levensbedreigende hypoxaemie onder ogen te zien. Ten derde is de mortaliteit als gevolg van een exacerbatie niet gekoppeld aan het absolute niveau van hypercapnie, maar aan de mate van acidose 37, 38. Deze observaties suggereren dat het onvermogen om een adequate alveolaire ventilatie te handhaven door bijna volledige recrutering van de ademhalingsspieren kan bijdragen aan mortaliteit.
In conclusie, tijdens een acute toename van inspiratoire belasting, waren patiënten met chronisch obstructieve longziekte en hypercapnie in staat om het diafragma vollediger te activeren dan patiënten met de ziekte en normocapnie. Of een grotere diaphragmatische rekrutering tijdens ernstige exacerbaties van chronisch obstructieve longziekte een overlevingsvoordeel oplevert, moet nog blijken.