Dartmouth Toxic Metals

The King of Poisons

Sinds de vroegste tijden zijn vergiften gebruikt als middel om oude rekeningen te vereffenen, instrumenten voor persoonlijke vooruitgang, als middel om misdadigers te executeren en door mensen die het leven een ondraaglijke last vonden. De oude Grieken en Romeinen, die het zelden over iets eens konden worden, waren beide meesters in deze praktijk, maar zij kozen uiteraard verschillende middelen. Het meest gebruikte gif in Griekenland was de dolle kervel, een plant uit de familie van de wortels, niet te verwarren met de altijd groene conifeer die in New England veel voorkomt. Plato vereeuwigde de scheerling, waarvan gezegd wordt dat het de giftigste plant in de noordelijke gematigde zone is, in zijn beschrijving van de dood van Socrates.

In de rest van Europa, van de tijd van het Romeinse Rijk tot de Middeleeuwen en de Renaissance, was arsenicum de koning onder de gifstoffen. Minerale vormen van arseen waren al in de vierde eeuw voor Christus bekend, maar de Duitse geleerde Albertus Magnus wordt gewoonlijk toegeschreven aan de ontdekking van het element rond 1250. De eerste precieze aanwijzingen voor de bereiding van metallisch arsenicum zijn echter te vinden in de geschriften van Paracelsus, een arts-alchemist in de late Middeleeuwen die vaak de vader van de moderne toxicologie wordt genoemd.

Een geheim wapen

Dioscorides, een Griekse arts aan het hof van de Romeinse keizer Nero, beschreef arsenicum in de eerste eeuw als een gif. De ideale eigenschappen voor sinister gebruik waren onder meer het ontbreken van kleur, geur of smaak wanneer het werd gemengd in voedsel of drank en de alomtegenwoordige verspreiding ervan in de natuur, waardoor het gemakkelijk verkrijgbaar was voor alle klassen van de samenleving. Symptomen van arsenicumvergiftiging waren moeilijk op te sporen, omdat ze voedselvergiftiging en andere gewone aandoeningen konden nabootsen. Er kon geen twijfel bestaan over de doeltreffendheid van arseen in één enkele grote dosis, die hevige buikkrampen, diarree en braken veroorzaakte, vaak gevolgd door de dood door shock.

Arseen kon ook worden toegediend als een reeks kleinere doses, die een meer subtiele vorm van chronische vergiftiging veroorzaakten, gekenmerkt door krachtsverlies, verwarring en verlamming. Uiteindelijk werd arsenicum gekozen als het zogenaamde witte arsenicum of arsenicumtrioxide (As2O3); de fatale dosis was een hoeveelheid ter grootte van een erwt.

Al deze eigenschappen van arsenicum droegen bij tot het vermeende wijdverbreide gebruik ervan in de oudheid als moorddadig middel. Het is ongetwijfeld overdreven, maar er is over deze periode gezegd dat vergiftigingen zo gewoon waren dat weinigen geloofden in de natuurlijke dood van prinsen, koningen of kardinalen. Wat ook de ware omvang van het heimelijke gebruik ervan moge zijn, arsenicum heeft een reeks legenden opgeleverd die zo verward zijn dat betrouwbare bronnen het vandaag de dag niet eens zijn over veel van de bijzonderheden.

Gif en politiek

Tijdens de vierde eeuw v.Chr. maakten de Romeinen in hoge mate gebruik van vergif in de politiek. In dezelfde periode kwam een samenzwering aan het licht van een groep vrouwen die samenspanden om mannen te vergiftigen wier dood hen goed zou uitkomen. In 82 v. Chr. vaardigde de Romeinse dictator en grondwetshervormer Lucius Cornelius Sulla de Lex Cornelia uit, waarschijnlijk de eerste wet tegen vergiftiging, in een poging een einde te maken aan wat een epidemie van vergiftigingen op grote schaal begon te worden.

Gif en politiek waren ook met elkaar verweven in de vroege Renaissance-periode in Italië. Notulen van de stadsraden van Florence in deze periode bevatten gedetailleerde getuigenissen met namen van slachtoffers, prijzen en contracten, compleet met data waarop transacties werden voltooid en betalingen werden gedaan.

Een van de beruchtste vergiftigers was een vrouw die bekend stond als Toffana, die cosmetica met arsenicum maakte en vrouwen instrueerde over het gebruik ervan. Een andere vrouw, bekend als Hieronyma Spara, organiseerde groepslessen in het moorddadig gebruik van arsenicum voor een aantal jonge getrouwde vrouwen die hun positie in het leven wilden verbeteren door rijke jonge weduwen te worden. Meldingen van sterfgevallen door arsenicum bevattende cosmetica bleven tot in de twintigste eeuw bestaan.

De gift van de Borgias

Het was misschien niet verwonderlijk dat de Borgia’s zich specialiseerden in het verzenden van bisschoppen en kardinalen. Als Paus benoemde Alexander VI kardinalen die niet alleen hun persoonlijke rijkdom mochten vergroten, maar daartoe zelfs werden aangemoedigd door de kerkelijke voorrechten. De nieuwe rijke zuil van fatsoen werd dan uitgenodigd voor een of meer uitgebreide maaltijden met de Borgia’s.

Er zijn mensen die zeggen dat arsenicum de smaak van wijn verbetert. Of het nu waar is of niet, de Borgia’s zorgden ervoor dat hun gasten zoveel mogelijk van de gemanipuleerde drank consumeerden. Na de onvermijdelijke en voortijdige dood van het slachtoffer ging het eigendom – volgens de kerkelijke wet – over op zijn beulen.

Zo ijverig pasten de Borgia’s hun vak toe dat zij al snel tot de rijkste en machtigste mannen van heel Italië behoorden. Hun zaak werd bevorderd door Lucretia’s succesvolle drie huwelijken in geld en aanzien en door Cesare’s positie als kapitein-generaal van het pauselijke leger. Maar de dynastie werd uiteindelijk gebroken door een poëtische daad van gerechtigheid.

Bij een gelegenheid waarbij enkele kardinalen later op de avond de gastvrijheid van de Borgia’s zouden ontvangen, keerden de paus en Cesare vroeg naar huis terug en vroegen om een fles wijn bij voorbarige viering. Of het nu per ongeluk was of met opzet, een bediende bracht de verkeerde fles. De paus stierf, maar Cesare, die een ezel liet slachten en aankleden, wikkelde het karkas om zich heen volgens het oude bijgeloof dat het binnengaan in het lichaam van een dier de uitwerking van vergif afwees. Zijn genezing schijnt het enige bekende bewijs te zijn dat zo’n remedie werkelijk werkt, maar hij zou nooit meer in een positie van rijkdom en macht komen.

De oorsprong van de uitdrukking “de gave van de Borgia’s” is duister, maar het zou de sarcastische gevatheid van een onbekende historicus kunnen zijn geweest. Het kan relevant zijn dat het Duitse woord “geschenk” zowel vergif als boosaardigheid betekent.

Meer moorden en ongelukken

• Er gaan al lang geruchten dat de laatste kwellingen van Napoleon Bonaparte in 1821 te wijten waren aan het herhaaldelijk toedienen van arsenicum door iemand in zijn gevolg. Dit verhaal houdt stand ondanks het falen van de moderne wetenschap om de aanwezigheid van een teveel aan arsenicum in haarmonsters van Napoleons lijk te bevestigen.
• In zijn boek Weird and Tragic Shores, maakte Chauncey Loomis, een voormalig professor Engels aan het Dartmouth College, een argument voor de moordzuchtige arsenicumvergiftiging van een tirannieke Arctische ontdekkingsreiziger, Charles Francis Hall. Misschien had Hall, die geboren was in Rochester, New Hampshire, zijn harde discipline niet zo willekeurig aan zijn bemanning moeten opleggen.
• Toen Claire Booth Luce ambassadeur van de Verenigde Staten in Italië was, werd zij het slachtoffer van arsenicumvergiftiging door het voortdurend afbladderen van een op arsenicum gebaseerde verf van het plafond van de eetzaal van de ambassade op haar diners. Ze werd gedwongen haar functie neer te leggen wegens gezondheidsproblemen veroorzaakt door die blootstelling.
• In 1878 werden twee vrouwen binnen enkele maanden vermoord aangetroffen in de buurt van hun huis in New Haven, Conn. De ene was afgetuigd en achtergelaten in een bebost gebied; het lichaam van de andere werd drijvend in het water gevonden bij een pretpark. Verrassend genoeg bleek uit de autopsie in beide gevallen dat de vrouwen waren vergiftigd met enorme doses arsenicum. De tragedies en de daaropvolgende moordprocessen, samen met een blik op de schaduwzijde van de Gouden Eeuw, worden beschreven in Arsenic Under the Elms, door Virginia A. McConnell.
• Zo recent als in 1998, was arsenicum betrokken bij een opzienbarende massale vergiftiging in Japan waarbij vier mensen stierven en 40 in het ziekenhuis werden opgenomen. Arseentrioxide was toegevoegd aan potten curryvlees, die tijdens een dorpsfeest werden geserveerd. Het proces zal naar verwachting nog jaren duren; de bewijzen tegen de verdachten en hun motief(en) zijn nog steeds duister.

De arsenicumeters

Zoals gedocumenteerd in het midden van de jaren 1800, maakten bergbeklimmers van Centraal Oostenrijk (Steiermark) er een gewoonte van om één of twee keer per week arsenicumpreparaten te consumeren als een algemeen stimulerend en tonicum. Zij werden bekend als “arsenicumeters” en sommigen zouden deze gewoonte hebben aangenomen als een middel om een tolerantie op te bouwen tegen vergiftiging door hun vijanden. De verwerving van een bescheiden mate van tolerantie is in feite gedocumenteerd bij proefdieren, maar de fysiologische basis ervan is niet duidelijk.

De afname van sinistere toepassingen

Beginnend in de achttiende eeuw begon het aantal vergiftigingen af te nemen naarmate er betere methoden kwamen om het op te sporen in lichaamsvloeistoffen en uitwerpselen. In 1836 perfectioneerde de Engelse scheikundige James Marsh een gevoelige en specifieke chemische test voor arsenicum, en vergiftigers hadden daarna weinig hoop meer om aan ontdekking te ontsnappen. Maar zelfs toen het sinistere gebruik van arseen afnam, werden bepaalde commerciële toepassingen gevonden, en verschillende vormen werden gangbaar op de markt.

Altruïstische toepassingen van arseen

Arseenverbindingen begonnen in de landbouw te worden gebruikt als bestanddeel van insecticiden, rattengif, onkruidverdelgers en houtconserveringsmiddelen, maar ook als pigment in verf, behang en keramiek. Hoewel later zou worden erkend dat het gebruik in de landbouw niet bepaald milieuvriendelijk was – vooral in de vorm van de destijds populaire loodarsenaatsprays die werden gebruikt tegen de larven van de zigeunermot en de bolletjekever – behoorden zij tot de meest doeltreffende van hun tijd. Nog voordat deze toepassingen op grote schaal werden toegepast, was echter de meest altruïstische van alle toepassingen van arseen al gelanceerd.

Omstreeks 1900 raakte in Frankfurt, Duitsland, een farmacoloog genaamd Paul Ehrlich (niet te verwarren met de auteur van The Population Bomb) gepreoccupeerd met de giftige aard van arseen. Ehrlich was er echter van overtuigd dat het giftige potentieel van arsenicum kon worden aangewend en therapeutisch gebruikt als behandeling voor ziekten zoals syfilis. Door arseen chemisch te hechten aan verschillende koolstof- en waterstof(organische) structuren, hoopte hij het minder toegankelijk te maken voor bindingscites op cellen die nadelige gevolgen hebben voor de mens en meer specifiek toxisch voor de infectueuze organismen. De zoektocht was op zijn zachtst gezegd vervelend.

Ehrlich baande zich geduldig een weg door 604 verschillende organische verbindingen van arseen voordat hij letterlijk op nummer 605 stuitte waaraan hij de grandioze naam Salvarsan gaf. Met briljant inzicht stelde hij zelfs dat de antimicrobiële activiteit van Salvarsan te maken zou kunnen hebben met de binding van de stof aan zwavelgroepen op de microben. Zoals toxicologen nu weten, worden arseen – en vele andere metalen – sterk aangetrokken tot zwavel; een deel van de zwavel in menselijke eiwitten is essentieel voor de biologische functie. Salvarsan werd het eerste geneesmiddel dat veilig genoeg was om aan mensen te worden toegediend en dat werkelijk doeltreffend was tegen de gevreesde spirocheetbacterie die syfilis veroorzaakt. Het werd onmiddellijk vervangen door de ontdekking van penicilline, maar Salvarsan verdient zijn plaats in de geschiedenis.

Een versterkend tonicum

Vele andere organische arsenicummedicijnen werden uiteindelijk geïntroduceerd voor gebruik tegen diverse bacteriële of parasitaire infecties, maar weinige overleefden de introductie van antibiotica. Een van de langstlevende medicinale preparaten van arseen was een oplossing van één procent kaliumarseniet, Fowler’s Solution genaamd. Fowler’s Solution werd eerst gebruikt als een algemeen tonicum, maar veel gerenommeerde dermatologen vonden dat het waardevol was bij de behandeling van psoriasis. Tot in de jaren 1960 werd het nog steeds aanbevolen in dermatologische leerboeken, hoewel de effecten tegen die tijd in wetenschappelijke bronnen, zoals Torald Sollman’s farmacologische tekst, werden erkend als “grillig, onvoorspelbaar en oncontroleerbaar zowel wat goed als kwaad betreft”. In een andere populaire mythe zou Charles Darwin zichzelf hebben behandeld met Fowler’s Solution, tot schade van zijn gezondheid in zijn latere leven.

Oorlogsgas en tegengiffen

In 1940 werd bekend bij de geallieerde inlichtingendienst dat de Duitsers een organisch blaarvormend oorlogsgas hadden ontwikkeld dat arsenicum bevatte, en dat bekend stond onder de codenaam Lewisiet. Bij contact met de huid reageerde het gas met zwavel op keratine, een huideiwit, en veroorzaakte enorme blaren die nog erger werden door het vrijkomen van bijtend zoutzuur, ook geproduceerd door de chemische reactie.

De Britse reactie op deze dreiging was een intensief onderzoeksprogramma dat culmineerde in de ontdekking van een eenvoudige zwavelhoudende organische molecule die zeer effectief was in het inactiveren van Lewisiet op de huid, omdat het arseen weglokte van biologisch belangrijkere plaatsen. Dit doeltreffende tegengif werd bekend onder het acroniem BAL, voor British Anti-Lewisite. Later kreeg het de generieke naam, dimercaprol.

Na de oorlog bleef de belangstelling voor dimercaprol aanhouden, en gezien de lage toxiciteit werd het getest tegen arsenicum dat inwendig was ingenomen. Het bleek arseen hardnekkig te binden en de uitscheiding ervan in de urine te versnellen. Zo werd het de eerste rationeel ontwikkelde chelaatvormer – een chemische val die giftige stoffen vasthoudt en onschadelijk maakt. Het wordt ook gebruikt bij de behandeling van mensen met kwik- en goudvergiftiging.

Arsenic and Bedrock

Zelfs zuiver altruïstische inspanningen hebben door arsenicum tot chaos geleid. De watervoorziening van een groot deel van het verarmde Bangledesh bestond tot voor kort uit ondiepe putten die vaak vervuild waren door dierlijk en menselijk afval. Er werden internationale pogingen ondernomen om voor een betere watervoorziening te zorgen door diepere putten in waterhoudende grondlagen te graven. Veel van deze putten boorden uiteindelijk water aan uit geologische formaties die van nature rijk zijn aan arseen. Als gevolg daarvan werden duizenden mensen vergiftigd. Natuurlijke arsenicumverontreiniging van drinkwatervoorraden is ook een probleem in New Hampshire.

Roger Smith PH.D. Professor of Pharmacology and Toxicology Emeritus Dartmouth Medical School.

Sources

• The gentle art of poisoning, Meek, WJ, JAMA. 158:335-339 (1955).
• Toxicology, The Basic Science of Poisons, 5th ed. Klaassen, CD. Casarett and Doull, McGraw-Hill, NY, 1996.
• Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th ed., Gosselin, RE, Smith, RP and Hodge, HC. , Williams and Wilkins, Baltimore, 1984.

Links

Death at Jamestown: Stierven de kolonisten van Jamestown echt van de honger in de winter van 1609 – 1610, of werden ze vergiftigd? Een patholoog betoogt dat een gewoon arsenicum gif, bekend als ratsbane, hun dood veroorzaakte.

Vergiftigingen: Berton Roueche’s waargebeurde verhalen over vergiftigingen werden gepubliceerd in The New Yorker serie “Annals of Medicine” van de jaren ’40 tot de jaren ’80. Dartmouth toxicoloog Roger Smith heeft een aantal van deze verhalen geannoteerd met technische achtergrondinformatie over de wetenschap achter de verhalen.