Opkomst aan de macht
In juni 1497 werd het lichaam van Giovanni Borgia, met doorgesneden keel, gevonden in de rivier de Tiber. Er kunnen meerdere partijen betrokken zijn geweest bij de mysterieuze moord, maar veel historici houden Cesare verantwoordelijk, aangezien de dood hem politiek voordeel opleverde. Cesare zag nu de mogelijkheid ontheven te worden van zijn kerkelijke plichten en de wereldlijke titels, rijkdom en positie van zijn broer als militair leider van de Borgia’s en het pausdom over te nemen.
Helaas verzette de Spaanse koning, Ferdinand V (Ferdinand van Aragon), zich tegen de praktijk van het ontheffen van een kardinaal uit zijn ambt voor politieke doeleinden. Alexander kon zijn zoon dus niet vrijlaten zonder de Spanjaarden, zijn beschermheren tegen de Fransen, kwaad te maken. In november 1497 sloten Frankrijk en Spanje echter een wapenstilstand waarin zij overeenkwamen Napels te verdelen. Aangezien Frankrijk niet langer de vijand van Spanje was, kon Alexander nu de Franse koning om hulp vragen om Cesare uit het kardinaalschap te ontzetten. Lodewijk XII, die in april 1498 koning was geworden na de dood van Karel, stemde in met de vrijlating van Cesare in ruil voor pauselijke goedkeuring van de ontbinding van zijn huwelijk. Alexander willigde dit verzoek in en werd zo bondgenoot van Frankrijk. In augustus 1498 ontsloeg hij Cesare uit zijn geestelijk ambt.
In februari 1499 gaf Lodewijk Cesare het bevel over een compagnie Franse cavalerie. In maart trouwde Cesare met Charlotte d’Albret, en in mei ontving hij van Lodewijk het Franse hertogdom Valentinois en het graafschap Diois. Nadat Lodewijk had ingestemd met de Frans-Spaanse deling van Napels, plande hij een invasie in Zuid-Italië. Milaan lag op de aanvoerroute tussen Frankrijk en Napels en was van strategisch belang. In september 1499 voerde Cesare het Franse leger aan dat Milaan veroverde en de heerser, Lodovico Sforza, versloeg.
In ruil voor zijn diensten stelde Lodewijk XII deze Franse troepenmacht aan hem ter beschikking, en Cesare gebruikte deze in zijn eerste poging om de Romagna voor Alexander te veroveren. Zoals alle pausen eiste Alexander de heerschappij over de Romagna op op basis van de Donatie van Pepijn (756), die ook de Romagna omvatte. De veldtocht van Cesare verliep voorspoedig. Maar voordat de veldtocht voltooid was, gaf Lodewijk de Franse troepen de opdracht Milaan te verdedigen tegen een tegenaanval van Lodovico Sforza, en Cesare’s invasie in de Romagna eindigde in januari 1500.