Seksuele ontwikkelingsstoornissen (DSD) worden gecategoriseerd als 46,XY DSD, 46,XX DSD en chromosomale DSD (tabel 1) met afschaffing van pejoratieve termen zoals intersekse en hermafroditisme. DSD’s kunnen ontstaan door omgevingsfactoren zoals blootstelling van de moeder aan androgenen, of door mutaties in een van de genen die betrokken zijn bij de seksuele ontwikkeling in utero. De belangrijkste nosologieën van de niet-geviriliseerde 46,XY-vrouw zijn het volledige androgeenongevoeligheidssyndroom (CAIS) en de volledige gonadale dysgenese (CGD). Terwijl CAIS te wijten is aan mutaties in het androgeenreceptor (AR)-gen die de werking van testosteron opheffen, kan CGD worden veroorzaakt door verschillende genetische afwijkingen die leiden tot het falen van de testisontwikkeling en dus van de testosteronproductie en de aromatisering van testosteron tot oestradiol. Zowel bij CAIS als bij CGD leidt een tekort aan testosteron tot vrouwelijke uitwendige genitaliën, een vrouwelijke lichaamsbouw en een lange gestalte. Primaire amenorroe is de meest voorkomende verschijningsvorm bij beide aandoeningen – als gevolg van regressie van het müllerianisme bij CAIS en als gevolg van gonadale insufficiëntie bij CGD. Met name mildere vormen van androgeenongevoeligheidssyndroom (AIS) en gemengde of partiële gonadale dysgenese leiden tot een zekere mate van androgenisatie, net als de meeste defecten in de biosynthese van androgenen.
AIS is het gevolg van loss-of-function-mutaties in het AR-gen dat op het X-chromosoom ligt en, met een incidentie van maximaal 1/40.000 geboorten is volledige AIS (CAIS) de meest voorkomende oorzaak van de XY-vrouw. De moleculaire ernst van de mutatie dicteert de fenotypische ernst, variërend van milde AIS met een mannelijk fenotype en gynaecomastie en/of onvruchtbaarheid tot CAIS met een ondubbelzinnig vrouwelijk uiterlijk fenotype. Androgeenongevoeligheid in utero resulteert in een variabele mislukking van de testiculaire afstamming, die zich kan uiten als bilaterale liesbreuken of vulval massa’s. De functie van de sertolicellen is normaal in utero en daarom leidt de productie van anti-Mülleriaans hormoon (AMH) gewoonlijk tot regressie van de Müllerian tractus; er zijn echter gevallen bekend van Müllerian overblijfselen in CAIS die wijzen op een tot nu toe niet herkende rol van de androgeenreceptor in de AMH-route. Borstontwikkeling zou spontaan moeten plaatsvinden in CAIS als gevolg van intacte gonadale androgeenproductie met aromatisering van testosteron tot oestradiol.
CGD wordt gekenmerkt door gestreepte gonaden als gevolg van verschillende genetische defecten die specifiek zijn voor testiculaire ontwikkeling (tabel 1), waaronder deleties en mutaties in de geslachtsbepalende regio van het Y-chromosoom (SRY)-gen, die verantwoordelijk zijn voor 15% van de gevallen. Het defect leidt tot een volledige mislukking van de testisontwikkeling en een gebrek aan gonadale hormoonsecretie vanaf de baarmoeder. Afwezigheid van AMH in utero leidt tot persistentie en ontwikkeling van de Müllerian tractus. Endogene oestrogeendeficiëntie verhindert spontane borstontwikkeling en kan er ook toe leiden dat de niet-gestimuleerde baarmoeder niet identificeerbaar is op beeldvorming. Hoewel de productie van androgeen in de geslachtsklieren is gestoord, is deze in de bijnieren intact, waardoor secundaire sexuele beharing ontstaat. Toediening van oestrogeen leidt tot borstontwikkeling en baarmoedergroei, terwijl cyclisch oestrogeen/progesteron onttrekkingsbloedingen induceert. CGD moet worden overwogen wanneer een vrouw met 46,XY DSD vaginale onttrekkingsbloedingen krijgt na het starten van hormoonvervanging, zelfs als de basisbeeldvorming geen baarmoeder aantoonde; echografie door radiologen of gynaecologen met speciale expertise op dit gebied kan nuttig zijn om eventuele inconsistenties op te helderen.
Een van de belangrijkste voordelen van het vaststellen van een nauwkeurige diagnose bij 46,XY DSD is het begeleiden van gonadectomie, omdat het risico op gonadale maligniteiten bij XY-vrouwen verschilt. Aangezien het risico op tumoren bij CAIS leeftijdsafhankelijk is en op lange termijn slechts 16% bedraagt bij vrouwen met CAIS en intacte gonaden, is er een argument om gonadectomie postpuberaal te overwegen na spontane borstontwikkeling door aromatisering van gonadale androgenen en op een leeftijd waarop meisjes actief kunnen deelnemen aan hun gezondheidszorg . Dit is daarentegen ongepast bij CGD, waar het percentage maligniteiten van de gonaden ongeveer 35% bedraagt en frequent voorkomt op de kinderleeftijd. Uitstel van gonadectomie is ook niet raadzaam bij partiële AIS vanwege het risico van virilisatie in de puberteit als er slechts relatieve testosteronresistentie is.
De precieze oorzaak van 46,XY DSD kan ook van invloed zijn op beslissingen over hormoonvervanging, aangezien therapie met onopgeloste oestrogenen bij CGD risico’s van endometriumhyperplasie en -carcinoom met zich meebrengt als gevolg van stimulerende effecten op het endometrium . Aangezien hormoonvervanging bij CGD verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de borst en de groei van de baarmoeder, moeten de startdoses laag zijn en geleidelijk worden verhoogd om de kans op een normale borstomtrek en een volledige groei van de baarmoeder te maximaliseren . Daarentegen kan oestrogeen monotherapie worden gebruikt bij CAIS omdat er gewoonlijk een afwezigheid is van Müllerian structuren, hoewel dit radiologisch en bij chirurgie moet worden beoordeeld gezien de bovengenoemde uitzonderingen.
Een diagnose van CGD bij 46,XY DSD kan reproductieve mogelijkheden bieden omdat succesvolle zwangerschappen met behulp van gedoneerde eicellen zijn bereikt bij vrouwen met CGD . Tot op heden is dit nog niet beschreven bij CAIS waar de Müllerian structuren rudimentair zijn. Een reproductieve mogelijkheid voor vrouwen met CAIS in de toekomst is het gebruik van hun eigen gameten via in-vitrofertilisatie, aangezien gebleken is dat de testes bij deze aandoening spermatogonia, spermatocyten en spermatiden bevatten. Dit blijft zuiver theoretisch en ethisch betwistbaar gezien het risico van CAIS bij het nageslacht als gameten worden gebruikt die het X-chromosoom en dus de AR-mutatie dragen. Desalniettemin gaven vrouwen met CAIS in een onderzoek onder XY vrouwen het behoud van geslachtscellen op als reden om gonadectomie af te wijzen, dus deze mogelijkheid kan op zijn minst naar voren komen in de gesprekken tussen patiënt en arts.
Er kunnen andere klinische verschillen zijn tussen CAIS en CGD die alleen ontmaskerd kunnen worden door het bestuderen van XY vrouwen met genetisch bevestigde diagnoses, omdat dubbelzinnigheid in de klinische diagnose niet ongewoon is. Van belang voor onze patiënte die type 2 diabetes mellitus had, lijkt endogeen oestrogeentekort in de kindertijd en daarna bij te dragen aan glucose-intolerantie. Dit zou de onevenredig hoge percentages diabetes mellitus bij gonadale dysgenese en aromatase deficiëntie in vergelijking met de achtergrondpopulatie kunnen verklaren, hoewel nog moet worden bepaald hoe dit zich verhoudt tot vrouwen met CAIS.
De genetische evaluatie van vermoedelijke DSD moet beginnen met een karyotype. Fluorescentie-in situ hybridisatie (FISH) kan tegelijkertijd worden uitgevoerd bij de 46,XY vrouw om een intact SRY-gen te bevestigen, dat anders een duidelijke oorzaak van CGD is. Het verdere onderzoek bestaat traditioneel uit enkelvoudige of gefaseerde genanalyse via Sanger-sequencing op basis van het klinische fenotype.