Clinical Significance
Veranderingen in de eiwitstructuur kunnen leiden tot een verscheidenheid van ziekten. De secundaire structuur van een eiwit kan worden veranderd door een mutatie in de primaire volgorde van aminozuren waaruit het eiwit is opgebouwd of door extreme omstandigheden waardoor de eiwitten worden gedenatureerd of hun vorm verliezen. Prionziekten, ook bekend als spongiforme encefalopathieën, en amyloïdose zijn twee soorten ziekten waarbij veranderingen in de secundaire structuur van eiwitten optreden. In beide gevallen gaat het om het misvouwen van eiwitten tot Beta-platen, en leidt de aanwezigheid van deze eiwitten tot weefselschade. Als ook maar één aminozuur in de primaire sequentie van een eiwit wordt veranderd, kan de secundaire structuur van een eiwit drastisch worden aangetast. De meeste genetische ziekten kunnen worden teruggevoerd op een eiwit dat niet de structuur heeft die het zou moeten hebben. Een van die genetische ziekten is de sikkelcelziekte, waarbij een aminozuur van glutaminezuur wordt vervangen door een aminozuur van valine.
Spongiforme encefalopathieën
Vier spongiforme encefalopathieën waarvan men zich bewust moet zijn, zijn: De ziekte van Creutzfeldt-Jakob, de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob ten gevolge van boviene spongiforme encefalopathie, Kuru, en fatale familiale slapeloosheid. De pathofysiologie van prionziekten behelst de omzetting van normaal cellulair Prion-eiwit (PrPc) van een overwegend alfa-heliculaire structuur in een ziekteveroorzakende vorm, met een bèta-geplooide secundaire structuur, die bekend staat als PrP-schrootjes (PrPsc). De bèta-geplooide vorm is niet afbreekbaar en komt in een cyclus terecht waarbij normaal gevouwen prioneiwit wordt omgezet in de pathologische misgevouwen vorm. De pathologische vorm veroorzaakt schade aan neuronen en gliacellen, wat leidt tot de vorming van intracellulaire vacuolen. De omzetting zelf kan sporadisch optreden, erfelijk zijn of worden overgedragen.
De meest voorkomende prionziekte is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. De ziekte zelf is meestal sporadisch, maar kan ontstaan door blootstelling aan menselijk weefsel dat met prionen is besmet. De variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob wordt veroorzaakt door de consumptie van vlees van runderen met een prionziekte die bekend staat als boviene spongiforme encefalopathie of gekkekoeienziekte. Fatale familiaire slapeloosheid is het gevolg van de overerving van een gemuteerde vorm van prioneiwit en leidt tot ernstige slapeloosheid en een overdreven schrikreactie. Kuru is een overgedragen vorm van prionziekte die voorkomt bij stammen die aan kannibalisme doen.
Amyloïdose
Amyloïdose kan worden geclassificeerd als systemisch, waarbij vele orgaansystemen betrokken zijn, of als gelokaliseerd in één enkel orgaan.
Systemische amyloïdose kan verder worden geclassificeerd als primaire of secundaire amyloïdose. Bij primaire amyloïdose is er met name sprake van afzetting van AL amyloïd, afkomstig van verkeerd gevouwen lichte ketens van immunoglobulinen. Bij secundaire amyloïdose is er sprake van afzetting van AA-amyloïd, dat afkomstig is van verkeerd gevouwen serum amyloïd-geassocieerd eiwit (SAA). Serumamyloïd-geassocieerd eiwit wordt geclassificeerd als een acute-fase reactant en is verhoogd in chronische ontstekingsstaten, zoals die in neoplastische staten, en in Familiaire Mediterrane Koorts (FMF). Verhoogde niveaus van het eiwit kunnen leiden tot systemische afzetting ervan als AA-amyloïd. Het klinisch beeld van systemische amyloïdose is wijdverbreid door het systemische karakter van de ziekte.
Er bestaan verschillende vormen van gelokaliseerde amyloïdose. Eén daarvan is de ziekte van Alzheimer.
Bij de ziekte van Alzheimer zet zich bèta-amyloïd af in de hersenen, wat leidt tot de vorming van amyloïde plaques. Dit misgevouwen eiwit is afkomstig van het precursor-eiwit Beta-amyloïd, waarvan het gen op chromosoom 21 ligt. Een groot deel van de patiënten met het syndroom van Down, of trisomie 21, ontwikkelt de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd.
Sikkelcelziekte
Zoals gezegd kan een kleine verandering in de primaire structuur van een eiwit leiden tot veranderingen in de vorm en functie van het eiwit. Sikkelcelziekte is een erfelijke bloedziekte die wordt veroorzaakt door de vervanging van een aminozuur door een ander. Op de zesde aminozuurpositie in de structuur van hemoglobine wordt een apolair valine vervangen door een geladen glutaminezuur – meestal aangeduid als een E6V-mutatie. Hemoglobine is het ijzerbevattende zuurstoftransporteiwit in rode bloedcellen, dat zuurstof van de longen naar de weefsels moet transporteren. Dit eiwit bestaat uit vier polypeptideketens, waarvan er twee alfa-subeenheden zijn en twee bèta-subeenheden. Sikkelcel hemoglobine heeft normale alfa-subeenheden, maar de beta-subeenheden zijn abnormaal gevouwen. Deze abnormale vorm leidt tot hydrofobe reacties die leiden tot aggregatie tot een vezel en de capaciteit voor zuurstoftransport sterk verminderen. Bovendien vervormen de vezels van sikkelcelhemoglobine de rode bloedcellen in een sikkelvorm.
Pijn is het meest voorkomende symptoom van sikkelcelziekte omdat de hoekige cellen kleine bloedvaten kunnen verstoppen, waardoor de bloedstroom wordt belemmerd. Deze symptomen kunnen worden verminderd en soms vermeden door veel water te drinken, plaatsen met grote hoogte te vermijden en plaatsen met een laag zuurstofgehalte te vermijden. Helaas verergeren de symptomen van sikkelcelziekte meestal met de tijd. In de meest extreme gevallen kan zelfs blindheid ontstaan door zuurstofgebrek in het oog. Dit voorbeeld is een dramatische verklaring van hoe een verandering in één aminozuur kan leiden tot een verandering in de vorm van eiwitten en een verwoestend effect kan hebben op het leven van bepaalde individuen.