Nieuwheid van continue intraveneuze infusie van bumetanide bij ernstig congestief hartfalen geassocieerd met nierfalen

Bekijk de Recente artikelen

Abstract

Key words

Inleiding

Paradigma van therapie bij het bevorderen van diurese en het bieden van symptomatische verlichting bij patiënten met ernstige CHF die gepaard gaat met gevorderd nierfalen

Uitkomst van continue bumetanide-infusie bij de geillustreerde patiënte

Kritische kanttekeningen bij de heilzame werking van continue intraveneuze infusie van bumetanide bij CHF geassocieerd met ernstig nierfalen

Pearl of wisdom

Deze studie beschrijft de werkzaamheid van continue infusie van bumetanide bij ernstig congestief hartfalen (CHF) geassocieerd met ernstig nierfalen. Nierfalen neemt toe naarmate CHF vordert. Medicijnen met een renine-angiotensine inhibitor, bestaande uit een angiotensine converting enzyme inhibitor en een angiotensine receptor blokker, zijn de belangrijkste therapie bij CHF. Deze medicijnen verergeren de nierinsufficiëntie, verminderen de urineproductie, maken de patiënten overbelast met vocht en meer kortademig, waardoor herhaalde ziekenhuisopname voor verlichting van de kortademigheid nodig is. Diuretische behandeling in de vorm van een bolus helpt, maar continue infusie van diuretica in de vorm van furosemide of bumetanide gedurende 72-96 uur leidt tot massale diurese, zelfs bij nierinsufficiëntie, en tot symptomatische verlichting van de kortademigheid en zelfs verbetering van de nierfunctie. Een patiënt wordt hier in die zin geïllustreerd. Continue bumetanide infusie geeft symptomatische verlichting en actieve revalidatie die geen enkele andere therapie biedt na beëindiging van de infuustherapie.

pathofysiologie van nierinsufficiëntie, vochtoverbelasting en elektrolytenonevenwichtigheid bij ernstig congestief hartfalen (CHF)

Nierinsufficiëntie is een consistente begeleidende factor van CHF. Het nierfalen neemt toe naarmate de hartinsufficiëntie voortschrijdt. Progressief nierfalen is tenminste gedeeltelijk te wijten aan therapie voor CHF zoals het gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers (ACE1), angiotensine-receptorblokkers (ARB) of een combinatie van beide zonder of met diuretica. Aanhoudend lage bloeddruk, veroorzaakt door bovengenoemd therapieparadigma, is een fundamenteel mechanisme van verminderde doorbloeding van de nieren dat aanhoudend nierfalen bepaalt. In eerdere stadia van beschikbaarheid van ACE1/ARB werd opgemerkt dat deze therapeutische benadering gewoonlijk gepaard gaat met systemische hypotensie en functionele nierinsufficiëntie, hetgeen het nut van de behandeling bij sommige patiënten kan beperken.

Van deze geneesmiddelen zijn bijwerkingen de verwachte gevolgen van interferentie met het renine-angiotensinesysteem, dat in het algemeen de systemische bloeddruk en de nierfunctie in stand houdt bij lage output-toestanden . Wanneer de cardiale output en de renale bloedstroom dalen, komt renine vrij uit de nier, en de resulterende toename van angiotensine II ondersteunt de systemische perfusie en de glomerulaire filtratiedruk door respectievelijk systemische arteriolaire en intrarenale efferente arteriolaire vasoconstrictie. Bijgevolg, wanneer de acties van angiotensine II worden onderdrukt, dalen de systemische en intraglomerulaire druk wat resulteert in systemische hypotensie en verslechtering van de nierfunctie.

Bij stapsgewijze logistische regressieanalyse voorspelden slechts twee variabelen – een verhoogde plasma renineactiviteit en therapie met enalapril – onafhankelijk een daling van de creatinineklaring bij deze patiënten met ernstig hartfalen. Wanneer patiënten in twee groepen werden verdeeld op basis van een plasma renine activiteit van 5 ng/ml per uur, vertoonden alleen patiënten met een plasma renine activiteit van ≥5 ng/ml/h een afname van de creatinineklaring na remming van het converterend enzym. Daarentegen werden geen noemenswaardige veranderingen in creatinineklaring waargenomen bij lagere reninewaarden.

Deze bevinding stelt dat een actief renine-angiotensinesysteem (hoog reninegehalte) essentieel is voor het handhaven van een normale bloeddruk en renale hemodynamische toestand in toestanden met een lage cardiale output, zoals bij ernstig chronisch hartfalen. Daarom is het fysiologisch gebruik van ACE1, ARB bij chronisch hartfalen niet te rechtvaardigen vanuit het oogpunt van nierfunctie. Het is duidelijk dat onderdrukking van het renine-angiotensine systeem door ACE1/ARB groepen medicijnen, zelfs zonder chronisch hartfalen, kan leiden tot snelle verslechtering van de nierfunctie.

Hier volgt een voorbeeld van die strekking.

Een blanke man van 65 jaar met door biopsie bewezen focale glomerulaire sclerose werd van 1983-1991 gevolgd door de auteur samen met een militaire arts. Toen ACE1, Lisinopril op de markt kwam met grote publiciteit over renoprotectie, plaatste de militaire arts hem op Lisinopril. Het resultaat van de snelle verslechtering van de nierfunctie eindigend in hemodialyse therapie is weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1. Effect van lisinopril op de nierfunctie

63j blanke man

Jaar	BUN/cr mg/dl	Serum K mmol/l	Hematocriet (%)
		N/A

	Lisinopril gestart

Cr= Serum creatinine

N/A= Niet beschikbaar

*Na behandeling met Natriumpolystyreen sulfaat (Kayexalate)

Het bovenstaande illustreert het meest nadelige effect van ACE1 (Lisinopril) op de nierfunctie, elektrolytenbalans en het hematopoietisch systeem, gekenmerkt door progressief nierfalen, hyperkaliëmie en progressieve anemie. De patiënt werd uiteindelijk behandeld met onderhoudshemodialyse.

Daarom is er geen rechtvaardiging voor het gebruik van ACE!/ARB bij CHF die gepaard gaat met een verminderde nierfunctie. Wat kan nog meer worden gedaan om de kortademigheid te verlichten en vochtoverbelasting bij patiënten met CHF te behandelen?

Een van de beschikbare alternatieven is het behandelen van vochtoverbelasting met een of meer diuretica. Het is belangrijk om te begrijpen dat de werkzaamheid van een diureticum om de urineproductie te verhogen afhangt van de afgifte van het diureticum aan de niertubuli, die afhangt van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Wanneer de GFR daalt bij gebruik van geneesmiddelen van de ACE1/ARB groep, zal de afgifte van diuretica in de tubuli verminderen, hetgeen resulteert in een impotente diurese. Om de diurese te verbeteren, mogen dus geen geneesmiddelen worden gebruikt die de GFR kunnen remmen. Verhoging van de dosis diuretica leidt niet noodzakelijkerwijs tot een betere diurese.

Loopdiuretica bestaande uit furosemide (Lasix®), torsemide (Demadex®), ethacrynic zuur (Edecrin®), en bumetanide (Bumex®) zijn zeer potente diuretica. Zij kunnen oraal, als intraveneuze bolus of via een continu intraveneus infuus worden toegediend.

A. Orale diuretische therapie is doeltreffend in het produceren van adequate diurese en het verminderen van zwelling bij mensen met een normale of bijna normale functie. Na verloop van tijd neemt het diuretische effect af naarmate het kaliumverlies in de urine toeneemt. Naarmate het intracellulaire kalium opraakt, neemt natrium de plaats in van kalium in de cellen en houdt het water vast, waardoor het oedeem weer opzwelt. Het effect van diuretica bij het opwekken van diurese kan worden gehandhaafd als gelijktijdig spironolacton of amiloride wordt toegediend samen met een lisdiureticum. Naarmate de nierfunctie bij dagelijks gebruik van een diureticum in de loop van de tijd afneemt, wordt de diurese impotent, zodat veel hogere doses van een diureticum nodig zijn om dezelfde of zelfs een geringere reactie te veroorzaken. Dit wordt de refractaire toestand genoemd

B. Bolusinjectie van diuretica

De volgende bolusinjectie van lusdiuretica werd aanbevolen; Furosemide 100 tot 200 mg, Bumetanide 8 tot 10 mg, en torsemide 50 tot 100 mg. De 2009 American College of Cardiology en American Heart Association richtlijn voor patiënten met ernstige CHF aanbevolen hogere dosis van furosemide of torsemide, maar lagere dosis van bumetanide zoals reeds vermeld .

Noviteit van continue intraveneuze infusie van bumetanide.

1). Rationale: The rationale for a continuous intravenous infusion of a diuretic as compared to bolus therapy is related to maintaining an effective rate of drug excretion and therefore inhibition of sodium chloride reabsorption in the loop of Henle overtime. Bolustherapie daarentegen gaat gepaard met een aanvankelijk hogere en vervolgens lagere uitscheidingssnelheid van het diureticum, waardoor de natriumuitscheiding de eerste twee uur bijna maximaal is, maar daarna afneemt totdat de volgende dosis wordt toegediend.

2). Een continue intraveneuze infusie is veiliger wat ototoxiciteit betreft dan een bolusinjectie van lisdiuretica. De urineproductie is significant hoger bij een continue infusie dan bij een bolustherapie, hoewel het verschil bescheiden is.

3). Ervaring van de auteur met continue infusie van bumetanide.

De ervaring van de auteur op prospectieve wijze leert dat continue infusie van bumetanide zeer werkzaam is; de werkzaamheid varieert echter met de toestand van de nierfunctie bij het begin van de infusie en met vochtoverbelasting. Theoretisch, in een eindstadium van nierziekte met serum creatinine ≥ 5 mg/dl of eGFR ≤ 10 ml/min, is massale diurese met continue diuretische infusie ondenkbaar. Niettemin zijn er incidentele patiënten met een zeer lage nierfunctie, zoals chronische nierziekte CKD) stadium 5 reageert uitstekend op continue infusie van bumetanide met goede diurese, symptomatische verlichting van kortademigheid, en zelfs verbetering van de nierfunctie.

Een patiënt met ernstige CHF en CKD stadium 5 wordt hier gepresenteerd ter illustratie van het succesvolle resultaat met continue infusie van bumetanide.

RB, 81 jr. blanke vrouw werd op 24 mei 2016 opgenomen in een lokaal ziekenhuis vanwege toegenomen kortademigheid. Ze was erg zwak en fragiel. Haar thuismedicatie bestond uit flovent inhalator, bumetanide (Bumex®) 4 mg PO BID, gabapentine (Neurontin®) 300mg ’s nachts PO, isosorbide mononitraat 30 mg eenmaal daags, magnesiumoxide 400 mg tweemaal daags, metoprolol 25 mg tweemaal daags en nitrobid sublinguaal naar behoefte. Laboratoriumonderzoek gedaan op 24 mei 2016 toonde hemoglobine 10,4 g/dl, hematocriet 34,2%, brain natriuretic peptide (BNP) 1514pg/ml. laboratoriumonderzoek gedaan op 25 mei 2016 toonde Bun/cr 50/3,28 mg/dl, eGFR 14 ml/min, Na(+)/K(+) 139/4,8. Vanwege Toenemende kortademigheid werd op 28 mei 2016 gestart met bumetanide (Bumex®) infuus (infuus). Gewoonlijk bestaat bumetanide infusie uit 24 mg bumetanide opgelost in 500 ml ½ normale of normale zoutoplossing afhankelijk van het serumnatriumgehalte en getitreerd om te leveren met 21 ml/uur (ongeveer 1 mg/uur)

Duur van infusie is meestal voor 72 tot 96 uur afhankelijk van de mate van de diurese. Het is waargenomen dat lager de nierfunctie, bij het begin langzamer de initiële respons, en slechter de algemene respons.

Therapeutische respons van diuretische infusie wordt beoordeeld door

1). Inname- en uitvoergrafiek
2). Symptomatische verlichting van kortademigheid
3). Afname van zwelling van het lichaam
4). Veranderingen in elektrolyten
5). BNP veranderingen

Haar inname, output en dagelijks gewicht van 28 mei 2016 tot 2 juni 2016 worden gepresenteerd in tabel 2

Tabel 2. Dagelijkse inname, output, en gewicht

	mei 28	mei 29	mei 30	mei 31	juni 01	Juni 02
Totale Inname (ml)
Totaal Output (ml)
Vloeistof (ml)Balans

N/A= Niet Beschikbaar

(+)= Positief saldo

(-)= Negatief saldo

Continue bumetanide-infusie verhoogde onmiddellijk haar urine-output. De urineproductie bedroeg 206,25 mL op 29 mei, 112,5 mL op 30 mei, 166 mL op 31 mei, 195,8 mL op 1 juni, en 145,8 mL op 2 juni. Haar ziekenhuisverloop en seriële laboratoriumtesten zijn weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3. Ziekenhuisverloop en laboratoriumonderzoek

Datum (2016)	Symptomen (kortademigheid ademhaling)	Intake/Output	BUN/Scr (mg/dl)	eGFR (ml/min)	Serum K (mml/L)
mei 25	N/A	N/A				mei 28	Bumex infuus gestart
Mei 28 Gewicht (kg):	3+	370/ N/A
Mei 29 Gewicht (kg):	1+ tot 2+
mei 30 Gewicht (kg):	Geen kortademigheid
Mei 31 Gewicht (kg):	Geen kortademigheid/Alert N/A
Juni 1 Gewicht (kg):	Geen kortademigheid/Alert
juni 2	Bumex infuus stopgezet
juni 2 Gewicht (kg):	Geen kortademigheid/Alert
Aug 10 (kantoor)	Geen kortademigheid	N/A

Scr= Serum creatinine

eGFR= Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid

Het moet worden opgemerkt dat haar urine-output niet zo hoog was als verwacht, voornamelijk als gevolg van de lage nierfunctie (eGPR 14 mL/min) bij het begin van de infusie. In de literatuur is echter geen informatie beschikbaar over wat de maximale urineproductie zal zijn bij continue infusie van 1 mg bumetanide per uur. Eén ding is zeker: als de nierfunctie bij het begin van de infusie lager is, zal het totale urinevolume lager zijn. Hoewel haar nierfunctie in termen van de eGFR verbeterde van CKD stadium 5 naar CKD stadium 2, nam de urine-output tijdens het infuus niet evenredig toe. De oorzaak en gevolg relatie tussen bumetanide infusie en verbetering in nierfunctie en mate van diurese is dus slecht begrepen. De toename van de eGFR kan worden veroorzaakt door een verhoogde urinestroom of door een verbetering van de hartfunctie en een verhoogde cardiale output. Verbetering van de hartfunctie komt tot uiting in een daling van het BNP zoals weergegeven in tabel 4.

Tabel 4. Resultaten BNP

Datum (2016)	BNP assay (pg/mL)
mei 24
mei 29	Bumex infuus loopt
juni 2	Bumex infuus stopgezet

Na ontslag uit het ziekenhuis is zij naar een verpleeghuis gestuurd voor revalidatie en daarna naar huis gegaan. Ze is zwak maar woont alleen en maakt haar eten en kwam naar het kantoor van de auteur in haar eigen auto. Ze is niet kortademig. Haar nierfunctie is licht afgenomen, CKD stadium 3 als gevolg van continu gebruik van diureticum.

Vigilante zorg is essentieel om de vochtbalans (output/intake), elektrolyten en nierfunctieveranderingen te monitoren tijdens de infusieperiode en ten minste gedurende enkele weken nadat het infuus is gestaakt. Als het urinevolume tijdens het infuus hoog is, zal het effectieve circulerende volume snel afnemen, wat leidt tot een afname van de nierfunctie, waardoor de diuretische respons snel zal afnemen. Om dit scenario te voorkomen, is het belangrijk om ten minste 10% van het urinevolume te vervangen door vervangende vloeistof. Aangezien natrium enorm verloren gaat bij diuretische infusie en hyponatriëmie een algemeen kenmerk is tijdens de diuretische infusie, is isotone zoutoplossing (0,9%) de ideale oplossing om te infunderen met een snelheid van 50 tot 75 mL per uur, wat 1200 tot 1800 mL per 24 uur oplevert, afhankelijk van de urinestroom en de nierfunctieveranderingen. Bij de hier geïllustreerde patiënte was vervangende vloeistof niet nodig omdat haar nierfunctie gestaag verbeterde en de urineproductie niet hoog was.
Electrolyten en zuur-base veranderingen: deze komen vaak voor en bestaan uit verlies van kationen natrium, kalium en magnesium, en H+ ionen. Deze kationen en anionen gaan verloren in de urine, wat resulteert in hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en metabole alkalose. Een verlaagd intravasculair volume en een tekort aan K-ionen bevorderen de reabsorptie van bicarbonaat in de proximale tubuli, en in nog sterkere mate in de distale tubuli. Fysiologisch gaan hypokaliëmie en metabole alkalose dus hand in hand. Klinisch zijn hypokaliëmie en metabole alkalose zeer belangrijk en kunnen zij aanleiding geven tot hartritmestoornissen en een hoge mortaliteit. Zowel hypokaliëmie als metabole alkalose kunnen worden behandeld door 40 meq Kcl toe te voegen in de infuuszak met isotone zoutoplossing. Chloride zal worden geabsorbeerd en bicarbonaat zal worden uitgescheiden in de urine. De metabole alkalose wordt gecontroleerd door een dagelijkse arteriële bloedgasanalyse die de pH en het bicarbonaatgehalte oplevert. Als de pH boven 7,50 komt, moet acetazolamide (Diamox®) 500 mg IV om de 8 tot 12 uur worden voorgeschreven om de uitscheiding van bicarbonaat te verbeteren en de alkaliëmie te verminderen. Om de hypokaliëmie sneller onder controle te krijgen, kunnen K-sparende diuretica worden voorgeschreven, zoals spironolacton 50 mg PO Q 8 uur of 6 uur of amiloride 5 tot 10 mg per dag. Deze K-sparende diuretica verbeteren de diurese in zekere mate. Magnesiumtekort: Hypomagnesium wordt vaak behandeld door PO vervanging door magnesiumoxide 400 mg TID, echter magnesium is laxerend daarom is de absorptie onregelmatig. Bij ernstige magnesiumdepletie, zoals een magnesiumgehalte van minder dan 1,5 mg/dl, moet magnesiumvervanging worden gegeven in de vorm van magnesiumsulfaat 50% oplossing 2 g 1M om de 6 uur gedurende 4 doses, waardoor de hypomagnesemie duurzaam wordt gecorrigeerd.

Kwantiteit en mortaliteit van CHF. Risico-evaluatie van 3 jaar cumulatieve fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, alsmede de frequentie van heropname werd bepaald bij 388 patiënten met CHF gedurende een periode van 3 jaar. Deze patiënten werden behandeld met ACE1, ARB, bètablokkers, mineralocorticoïdreceptorantagonisten en anti-plaatjesmedicijnen. Er werd niet vermeld of zij werden behandeld met een bolus-diureticum of continue infusie van een diureticum. Tijdens de follow-up werden 110 cardiovasculaire gebeurtenissen (waaronder 43 fatale gevallen) vastgesteld, vijfendertig patiënten overleden als gevolg van gevorderde CHF (32%). Bovendien werden 74 patiënten na ontslag uit het ziekenhuis opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wegens verergering van de hartinsufficiëntie. Het sterftecijfer van 32% en het heropnamecijfer van 74% zijn dus zeer hoog. Naar de ervaring van de auteur hebben ACE1 en ARB medicijnen daar iets mee te maken. De hier geïllustreerde patient van de auteur met CHF kreeg geen renine-angiotensine inhibitor drugs.

Onderhoudstherapie na diuretische infusie. De auteur schrijft gewoonlijk tweemaal daags bumetanide (Bumex®) 2mg PO voor. Bumetanide moet ten minste 48 uur voor het staken van de infusie worden gestart. Er zijn geen klinische studies beschikbaar met betrekking tot onderhoudstherapie.

1). Continue infusie van bumetanide is een effectieve en veilige therapie voor de behandeling van ernstige CHF zonder of met variabele mate van nierfalen.
2). Continue infusie van bumetanide geeft een variabele diurese, afhankelijk van de nierfunctie op het moment van aanvang van de infusie, symptomatische verlichting van kortademigheid die geruime tijd aanhoudt. Handhaving van de verlichting kan worden gevraagd door het voorschrijven van PO bumetanide
3). Herstel van de nierfunctie komt vaak voor, wat helpt om het effect van de infusie te behouden
4). Elektrolyten onbalans kan worden vermeden door nauwlettend toezicht op de patiënten en het verkrijgen van laboratorium dagelijks.
5). Continue infusie van bumetanide is een goede vervanging voor dialyse therapie in ernstige CHF geassocieerd met gevorderd nierfalen.
6). Bovendien, auteurs studie over continue bumetanide infusie in CHF wordt verwacht dat de mortaliteit en rehospitalisatie tarief in ernstige CHF.

Packer M (1985) Converting-enzyme inhibition for severe chronic heart failure: views from a skeptic. Int J Cardiol 7: 111-120.
Packer M, Kessler PD, Gottlieb SS (1986) Adverse effects of converting enzyme inhibition in patients with severe congestive heart management. Post graduate Med J S-179-82
Packer M (1985) Is het renine- angiotensine systeem werkelijk overbodig bij patiënten met ernstig chronisch hartfalen? The price we pay for interfering with evolution (editorial). J AM Coll Cardiol 6: 171-3
Ichikawa I, Pfeffer JM, Pfeffer MA, Hostetter TH, Brenner BM (1984) Role of angiotensin II in the altered renal function of congestive heart failure. Circ Res 55: 669-675.
Parker M, Hunglee W, Kessler PD, et al SS (1987) Identification of hyponatremia as a risk factor for the development of renal insufficiency during converting enzyme inhibition in severe chronic heart failure. JACC 10: 837-844
Mandal AK (2014) Effectiviteit van bumetanide infusie bij de behandeling van gegeneraliseerd oedeem en congestief hartfalen. Open Journal of Internal Medicine 4 : 73-81
Voelker JR, Cartwright-Brown D, Anderson S, Leinfelder J, Sica DA, et al. (1987) Comparison of loop diuretics in patients with chronic renal insufficiency. Kidney Int 32: 572-578.
Hunt SA, Abraham WT, Chin M H, et al. (2009) gerichte update opgenomen in de ACC/AHA 2005 richtlijnen voor de diagnose en het beheer van hartfalen bij volwassenen. Een rapport van de American College of Cardiology Foundation Task Force on practice guidelines. Circ 119: e391-e479.
Dargie HJ, Allison ME, Kennedy AC, Gray MJ (1972) High dosage metolazone in chronic renal failure. Br Med J 4: 196-198.
Salvador DRK, Punzalan FE, Ramos GC (2005) Continue infusie versus bolusinjectie van loop diuretica bij congestief hartfalen.The Cochrane Library.
Geen auteurs vermeld (2015) BBA klinisch 3: 16-24

Gewicht (kg)