BIJWERKINGEN
De volgende ernstige bijwerkingen worden elders in de etikettering beschreven:
- Hepatotoxiciteit
- Immunosuppressie
- Beenmergonderdrukking
- Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse
- Perifere neuropathie
- Interstitiële longaandoening
Ervaring met klinische studies
Omdat klinische studies worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinisch onderzoek naar een geneesmiddel zijn waargenomen, niet direct worden vergeleken met de percentages in klinisch onderzoek naar een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.
In klinische studies (Trials 1, 2, en 3) werden 1.865 patiënten behandeld met ARAVA, toegediend als monotherapie of in combinatie met methotrexaat of sulfasalazine. De patiënten varieerden in leeftijd van 19 tot 85 jaar, met een mediane leeftijd van 58 jaar. De gemiddelde duur van de RA was 6 jaar, variërend van 0 tot 45 jaar.
Elevation of Liver Enzymes
Treatment with ARAVA was associated with elevations ofliver enzyms, primarily ALT and AST, in a significant number of patients; these effects were generally reversible. De meeste transaminasestijgingen waren mild (≤ 2-voudige ULN) en verdwenen gewoonlijk terwijl de behandeling werd voortgezet. Markante verhogingen ( > 3-voudige ULN) kwamen zelden voor en keerden om met verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling. Tabel 1 toont de leverenzymverhogingen die werden gezien bij maandelijkse controle in klinische studies Trial 1 en Trial 2. Opvallend was dat de afwezigheid van foliumzuurgebruik in Trial 3 geassocieerd was met een aanzienlijk hogere incidentie van leverenzymverhogingen bij methotrexaat.
Tabel 1: Leverenzymstijgingen > 3-voudige bovengrens van normaal (ULN) bij patiënten met RA in proeven 1, 2, en 3**
| Trial 1 | Trial 2 | Trial 3* | ||||||
| ARAVA 20 mg/dag (n= 182) |
PL (n=118) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=182) |
ARAVA 20mg/dag (n=133) |
PL (n=92) |
SSZ 2.0 g/dag (n=133) |
ARAVA 20 mg/dag (n=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (n=498) |
ALT (SGPT) > 3-voudige ULN (n %) | 8 (4,4) | 3 (2,5) | 5 (2,7) | 2 (1.5) | 1 (1.1) | 2 (1.5) | 13 (2.6) | 83 (16.7) |
| Omgekeerd tot ≤ 2-voudige ULN: | 8 | 3 | 5 | 2 | 1 | 2 | 12 | 82 |
| Tijdstip van verhoging | ||||||||
| 0-3 Maanden | 6 | 1 | 1 | 2 | 7 | 27 | ||
| 4-6 Maanden | 1 | 1 | 3 | – | – | – | 1 | 34 |
| 7-9 Maanden | 1 | 1 | – | – | – | 16 | 10-12 Maanden | – | – | – | – | 5 | 6 |
| MTX = methotrexaat, PL =placebo, SSZ = sulfasalazine, ULN = bovengrens van normaal *Slechts 10% van de patiënten in Proef 3 kreeg foliumzuur. Alle patiënten in Proef 1 ontvingen foliumzuur. |
||||||||
In een 6 maanden durende studie van 263 patiënten met persisterende actieve reumatoïde artritis ondanks methotrexatietherapie, en met normale LFTs, werd ARAVA toegediend aan een groep van 130 patiënten, beginnend met 10 mg per dag en verhoogd tot 20 mg naar behoefte. Een verhoging van ALT groter dan of gelijk aan driemaal de ULN werd waargenomen bij 3,8% van de patiënten, vergeleken met 0,8% bij 133 patiënten die verdergingen met methotrexaat met placebo.
meest voorkomende bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen bij met ARAVA behandelde patiënten met RA zijn diarree, verhoogde leverenzymen (ALT en AST), alopecia en huiduitslag. Tabel 2 toont de meest voorkomende bijwerkingen in de gecontroleerde studies bij patiënten met RA na één jaar (≥ 5% in elke ARAVA-behandelingsgroep).
Tabel 2: Percentage patiënten met bijwerkingen ≥ 5% in elke met ARAVA behandelde groep in alle RA-onderzoeken bij patiënten met RA
| Placebo-Controlled Trials | Active-Controlled Trials | Alle RA Studies | |||||
| Trial 1 en 2 | Trial 3 1 | ||||||
| ARAVA 20 mg/dag (N=315) |
PL (N=210) |
SSZ 2.0g/dag (N=315) |
SSZ 2.0g/dag (N=133) |
MTX 7,5 – 15 mg/wk (N=182) |
ARAVA 20 mg/dag (N=501) |
MTX 7.5 – 15 mg/wk (N=498) |
ARAVA (N=1339)2 |
| Diarree | 27% | 12% | 10% | 20% | 22% | 10% | 17% |
| Hoofdpijn | 13% | 11% | 12% | 21% | 10% | 8% | 7% |
| 13% | 11% | 19% | 18% | 13% | 18% | 9% | |
| Rash | 12% | 7% | 11% | 9% | 11% | 10% | 10% |
| Anormale Lever Enzymen | 10% | 2% | 4% | 10% | 6% | 17% | 5% |
| 9% | 1% | 6% | 6% | 17% | 10% | ||
| 9% | 4% | 3% | 10% | 4% | 10% | ||
| 6% | 4% | 5% | 6% | 3% | 3% | ||
| rugpijn | 6% | 3% | 4% | 9% | 8% | 7% | 5% |
| GI/Abdominale Pijn | 6% | 4% | 7% | 8% | 8% | 5% | |
| Abuikpijn | 5% | 4% | 4% | 8% | 6% | 4% | 6% |
| Allergische Reactie | 5% | 2% | 0% | 6% | 1% | 2% | 2% |
| Bronchitis | 5% | 2% | 4% | 7% | 8% | 7% | 7% |
| 5% | 3% | 6% | 5% | 7% | 6% | 4% | |
| Mondzweertje | 5% | 4% | 3% | 10% | 3% | 6% | 3% |
| Pruritus | 5% | 2% | 3% | 2% | 6% | 2% | 4% |
| Rhinitis | 5% | 2% | 4% | 3% | 2% | 2% | |
| Overgeven | 5% | 4% | 4% | 3% | 3% | 3% | 3% |
| Tenosynovitis | 2% | 0% | 1% | 2% | 5% | 1% | 3% |
| MTX = methotrexaat, PL =placebo, SSZ = sulfasalazine 1 Slechts 10% van de patiënten in Proef 3 kreeg foliumzuur. Alle patiënten in proef 1 kregen foliumzuur; geen enkele in proef 2 kreeg foliumzuur. 2 Inclusief alle gecontroleerde en ongecontroleerde trials met ARAVA (duur tot 12 maanden). 3Hypertensie als reeds bestaande aandoening was oververtegenwoordigd in alle ARAVA-behandelingsgroepen in fase III-trials |
|||||||
Geweldige voorvallen tijdens een tweede jaar behandeling met ARAVA in klinische trials waren consistent met die waargenomen tijdens het eerste jaar van de behandeling en traden op met een vergelijkbare of lagere incidentie.
Minder Vaak Voorkomende Bijwerkingen
Daarnaast traden in gecontroleerde klinische onderzoeken de volgende bijwerkingen in de ARAVA-behandelingsgroep met een hogere incidentie op dan in de placebogroep. Deze bijwerkingen werden geacht mogelijk verband te houden met het studiegeneesmiddel.
Bloed- en lymfestelsel: leukocytose, trombocytopenie;
Cardiovasculair: pijn op de borst, palpitatie, tromboflebitis van het been, spatader;
Ogen: wazig zien, oogafwijking, papilledema, netvliesafwijking, netvliesbloeding;
Gastro-intestinaal: alkalische fosfatase verhoogd, anorexie, bilirubinemie, flatulentie, gamma-GT verhoogd, speekselklier vergroot, keelpijn, braken, droge mond;
Algemene stoornissen: malaise;
Immuunsysteem: anafylactische reactie;
Infectie: abces, griepsyndroom, vaginale moniliasis;
Nervaal systeem: duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid;
Respiratoir systeem: dyspneu;
Post Marketing Experience
De volgende bijkomende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens post-goedkeuringsgebruik van ARAVA. Omdat deze reacties vrijwillig zijn gerapporteerd door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een causaal verband te leggen met de blootstelling aan het geneesmiddel.
Bloed en lymfestelsel: agranulocytose, leukopenie, neutropenie, pancytopenie;
Infectie: opportunistische infecties, ernstige infecties waaronder sepsis;
Gastro-intestinaal: acute levernecrose, hepatitis, geelzucht/cholestase, pancreatitis; ernstig leverletsel zoals leverfalen
Immuunsysteem: angio-oedeem;
Nervus systeem: perifere neuropathie;
Respiratoir: interstitiële longaandoening, waaronder interstitiële pneumonitis en longfibrose, die fataal kan zijn;
Huid en aanhangsels: erythema multiforme,Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, vasculitis waarondercutane necrotiserende vasculitis, cutane lupus erythematosus, pustuleuzepsoriasis of verergering van psoriasis.
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Arava (Leflunomide)