Antipsychotic drugs
De introductie van antipsychotica in de jaren vijftig en hun schijnbare werkzaamheid werd kort daarop gevolgd door een enorme vermindering van het aantal geïnstitutionaliseerde patiënten met schizofrenie. Het deïnstitutionaliseren van patiënten was ook gebaseerd op algemene politieke besluiten, maar het is twijfelachtig of het in dezelfde mate mogelijk zou zijn geweest zonder de beschikbaarheid van effectieve medicatie. In het verleden werden deze middelen tranquillizers of neuroleptica genoemd, maar aan het eind van de jaren zestig, nog voor de dopaminetheorie van schizofrenie was vastgesteld, begonnen ze antipsychotica te worden genoemd, omdat ze de fundamentele symptomen van schizofrenie konden verbeteren, d.w.z.d.w.z. gedachtenstoornis, afstomping van het affect en terugtrekking, alsmede secundaire symptomen van hallucinaties en wanen (Davis & Kline, Referentie Davis, Kline en Black1969). Naast hun bewezen werkzaamheid bij de behandeling van acute exacerbaties van schizofrenie (Huhn e.a., Referentie Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter en Leucht2019) en het voorkomen van herval (Leucht e.a., Referentie Leucht, Tardy, Tardy, Peter en Leucht, Referentie Leucht, Tardy, Komossa, Heres, Kissling, Salanti en Davis2012), is er ook recenter bewijs over hun werkzaamheid bij patiënten met overheersende negatieve symptomen; tenminste voor amisulpride (lagere doses 50-300 mg/dag) en cariprazine (Krause et al., Referentie Krause, Zhu, Huhn, Schneider-Thoma, Bighelli, Nikolakopoulou en Leucht2018).
Alle huidige antipsychotica richten zich op D2/3 receptoren, maar elk heeft een ander receptor-bindingsprofiel (Fig. 1) en vervolgens een ander bijwerkingenprofiel (Huhn et al., Referentie Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter en Leucht2019). Antipsychotica hebben per definitie ‘psychoactieve’ effecten, waaronder negatieve subjectieve ervaringen (Moncrieff, Cohen, & Mason, Referentie Moncrieff, Cohen en Mason2009) die in verband kunnen worden gebracht met het antagonisme van dopamine-receptoren of andere receptoren. Door deze algemene ‘demping’ en de vele bijwerkingen behoren antipsychotica inderdaad tot ‘de bitterste pillen’ (Moncrieff, referentie Moncrieff2013). Deze effecten zijn echter welbekend en helaas is er geen andere behandeling die in monotherapie effectief is. In het algemeen is er een therapeutisch venster van D 2/3 antagonisme, aangezien bezetting op D 2/3 receptoren gerelateerd is aan zowel klinische respons als negatief subjectief welbevinden (Kaar, Natesan, McCutcheon, & Howes, Referentie Kaar, Natesan, McCutcheon en Howes2019). Daarom moet de dosering op individueel niveau zorgvuldig worden aangepast om voordelen en nadelen met elkaar in evenwicht te brengen. Bovendien hebben de verschillende beschikbare antipsychotica verschillende bijwerkingen, en sommige zijn over het algemeen goedaardiger (Huhn et al., Referentie Huhn, Nikolakopoulou, Schneider-Thoma, Krause, Samara, Peter en Leucht2019). Desondanks is het duidelijk dat er een enorme behoefte bestaat aan de ontwikkeling van beter verdraagbare en effectievere geneesmiddelen voor de behandeling van schizofrenie.
Fig. 1. In vitro-bindingsprofiel van antipsychotische geneesmiddelen. De remmende constante voor menselijke receptoren is ontleend aan PDSP (Besnard et al., referentie Besnard, Ruda, Setola, Abecassis, Rodriguiz, Huang en Hopkins2012), en IUPHAR/BPS (Armstrong et al., referentie Armstrong, Faccenda, Harding, Pawson, Southan en Sharman2019). Wanneer meer dan één waarde voor dezelfde receptor werd gerapporteerd, werd de mediaan gebruikt. De pKi werd berekend. Hoe hoger de waarde van pKi, hoe hoger de affiniteit van het antipsychoticum voor de receptor. Niet-beschikbare pKi-waarden worden met een witte kleur aangegeven. D2: dopaminereceptor D2, HT1A, HT2A, HT2C: serotoninereceptoren 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, H1: histaminereceptor H1, M1: muscarinehoudende M1 acetylcholinereceptor, Alpha1, Alpha2: α 1 en α 2 adrenoceptoren.
De neurobiologie van schizofrenie wordt niet goed begrepen, maar dopaminerge en excitatoire-inhibitore disfuncties zijn de huidige leidende neurobiochemische hypothesen (Howes, McCutcheon, & Stone, referentie Howes, McCutcheon en Stone2015). Psychologische factoren, zoals vroegkinderlijk trauma, stedelijk wonen, etnische minderheidsstatus, en middelenmisbruik zijn ook duidelijk in verband gebracht met de ontwikkeling van schizofrenie (McCutcheon, Reis Marques, & Howes, Referentie McCutcheon, Reis Marques en Howes2019). Daarom kan niet met zekerheid worden gezegd of de dopaminerge disfunctie een epifenomeen is en hoe het werkingsmechanisme van antipsychotica zich verhoudt tot de pathofysiologie van schizofrenie of andere psychische stoornissen, en antipsychotica zich misschien eerder richten op downstream pathways dan op de belangrijkste onderliggende dopaminerge disfunctie (Jauhar et al., Referentie Jauhar, Veronese, Nour, Rogdaki, Hathway, Natesan en Howes2019). Daarnaast zouden de multi-receptor effecten van antipsychotica en de overlap tussen diagnostische entiteiten hun bredere effecten kunnen verklaren, bijv. hun antidepressieve en anti-manische effecten. Om deze onzekerheden te overbruggen en verwarring te verminderen, is de farmacologie-gestuurde nomenclatuur NbN (Neuroscience-based-Nomenclature) voorgesteld (Zohar e.a., referentie Zohar, Stahl, Moller, Blier, Kupfer, Yamawaki en Nutt2015). Het is vrij grof en onvolmaakt, maar zeker beter dan eerdere onderscheidingen zoals ‘kleine versus grote kalmeringsmiddelen’, ‘lage potentie versus hoge potentie’ of ‘atypisch versus typisch’, een term die veel misbruikt is door marketing van de farmaceutische industrie.